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《Journal of Hazardous Materials》：Photodegradation of Naproxen augment the photosensitization and phototoxicity with attenuated COX-2 binding under ambient UVA and UVB exposure

　　

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  NPX在UVA和UVB照射下会发生光降解
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  NPX降解会产生两种稳定的光产物
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  NPX的光产物比母体化合物毒性更强
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  UVR会改变NPX的COX-2结合效率
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  光产物会增强光毒性

引言

非甾体抗炎药（NSAIDs）是国际上最常用的药物之一，其主要作用机制是抑制环氧化酶（COX），该酶催化将花生四烯酸转化为前列腺素、血栓烷和前列环素[1], [2], [3]。外用NSAIDs因对局部病变有局部作用且能减少全身吸收和药物相互作用，常用于肌肉骨骼疼痛[4], [5]。然而，许多NSAIDs具有潜在的光敏性，暴露于阳光中可能产生活性中间体和降解产物，导致皮肤光过敏反应和光毒性[6], [7]。到达地球表面的太阳辐射中紫外光谱主要由UVA（315–400 nm，约95%）组成，UVB（280–315 nm，约5%）占比较小。UVB光子能量更高，主要在表皮中被吸收，而UVA则能更有效地穿透至真皮层[8], [9], [10]。因此，研究药物光敏性在环境相关紫外光照射下的影响至关重要。

萘普生（NPX）是丙酸衍生物的（S）-对映体，因其通过抑制COX-1和COX-2而具有镇痛、抗炎和解热活性，是最常处方的NSAIDs之一[7], [11], [12]。这种广泛的非处方药可用性促成了其全球高消费量[4]。NPX在紫外区域有强烈吸收，在UVA照射下可发生光敏化，产生活性氧（ROS），包括单线态氧、羟基自由基和超氧阴离子自由基[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]。在既往研究中，已证明NPX的光催化转化首先通过激发态下的分子内脱羧反应进行，产生多种光产物，包括2-乙基-6-甲氧基萘、1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇和2-乙酰基-6-甲氧基萘，随后这些产物可能经过ROS介导的氧化反应[20]。鉴于羧基是NPX药理活性的基本基团，光转化包括脱羧反应预计会影响其效力和毒性。尽管NPX光产物的环境归宿和生态毒性已得到研究[21], [22]，但其在人皮肤细胞上的影响尚未被表征。

这里我们研究了NPX在环境相关UVA和UVB照射下的光降解。光降解途径已得到阐明，并采用LC-MS/MS、NMR、FTIR和拉曼光谱对光产物进行了表征。通过在HaCaT角质形成细胞中评估基础细胞毒性和光毒性，全面评估了NPX和降解-NPX的生物相关性，包括细胞内ROS生成、膜完整性、凋亡以及通过γH2AX灶形成评估的遗传毒性。此外，使用体外COX抑制试验评估了降解-NPX相对于NPX的COX结合效率，并结合与COX-2的分子对接分析。本研究提供了NPX光转化的机制见解，并突出了紫外照射下降解-NPX的潜在健康风险。

分节摘要

化学品

COX-2蛋白购自美国MedChem Express公司，前列腺素E2、血红素原卟啉、花生四烯酸购自美国Cayman Chemical Company，萘普生（CAS号-22204-53-1），N,N-二甲基-对-硝基亚硝基苯（RNO），磷酸钠，叠氮化钠，L-组氨酸（L-His），超氧化物歧化酶（SOD），硝基蓝四氮唑（NBT），碳酸钠，肾上腺素，Dulbecco改良鹰式培养基（DMEM F-12HAM），抗生素抗真菌溶液，胰蛋白酶（0.25%），

监测NPX在环境UVA和UVB照射下的降解

NPX（暗处）的吸收光谱在紫外区域显示两个主要波段。在约190 nm处有一个强的π–π?跃迁，在约230 nm处有一个次要芳香带。在240–290 nm和300–350 nm之间出现较弱的吸收，与芳香羧基发色团相关的n–π?跃迁有关[25]。在较长波长区域，我们注意到在约250、317和330 nm处有明显的吸收峰（图1A）。后两个峰对应于显著重叠的跃迁

结论

本研究证明，环境相关的UVA和UVB照射会显著改变NPX的化学特性和生物性质，产生独特的光产物。在UVA照射下，NPX的降解速度比UVB快约1.8倍，而两种照射条件下产生的主要产物相同，即P1（1-(6-甲氧基萘-2-基)乙醇）和P2（2-乙酰基-6-甲氧基萘），其中P1约占光产物信号的89–91%，P2约占9–11%。结构

环境意义

NPX在UVR驱动下的快速光降解凸显了其在药物排放后阳光照射下的水陆环境中的脆弱性。具有增强ROS生成潜力的活性光产物的形成引发了对非靶标生物的担忧。转化产物生物活性的降低并不意味着危害降低，因为增强的光毒性可能会加剧生物体中的氧化应激和炎症反应。这些发现

资金

本工作由印度科学和工业研究委员会-印度毒理学研究所（CSIR-IITR），勒克瑙，在内部资助项目MLP-005下提供资金。

CRediT作者贡献声明

Madhu Bala：写作–审阅与编辑，写作–初稿，验证，方法学，正式分析，数据整理，概念化。 Mohd Danish Kamar：写作–审阅与编辑，方法学，正式分析，数据整理。 Ashish Dwivedi：写作–审阅与编辑，监督，资源，项目管理。 Ratan Singh Ray：写作–审阅与编辑，写作–初稿，监督，资源，项目管理，调查，资金获取，概念化。

利益冲突声明

作者声明，他们没有任何已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

致谢

作者Madhu Bala感谢印度生物技术局（DBT-JRF）、印度政府（DBTHRDPMU/JRF/BET-20/I/2020/AL/385）提供的资金支持以及CSIR-IITR的机构资助。我们感谢CSIR-IITR的UHPLC、LC–MS/MS、FTIR和拉曼光谱中央设施。感谢SAIF–CDRI提供的NMR设施。CSIR-IITR手稿通讯号为IITR/SECC-PME/MSS/2025/079。

利益冲突声明

作者声明，他们没有任何

Madhu Bala|Mohd Danish Kamar|Joel Saji|Tanmayee Basu|Atul Kumar Upadhyay|Garima Sagar|Ashish Dwivedi|Ratan Singh Ray