《PERIODONTOLOGY》：From mouth to brain: Linking periodontal and peri-implant dysbiosis to systemic inflammation and neuropathology
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研究背景/目的：越来越多的证据表明，人体微生物群（microbiota）的失衡及宿主免疫反应的失调可能在神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）的发生发展中发挥重要作用。
材料与方法：研究人员进行了一项全面的叙述性综述（narr
研究背景/目的：越来越多的证据表明，人体微生物群（microbiota）的失衡及宿主免疫反应的失调可能在神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）的发生发展中发挥重要作用。
材料与方法：研究人员进行了一项全面的叙述性综述（narrative review），整合最新的实验、临床和流行病学证据，旨在探讨口腔菌群失调（oral dysbiosis）——包括牙周炎（periodontitis）和种植体周炎（peri-implantitis）——与低度炎症表型（low-grade inflammatory phenotype）之间的关联，以及可能促进神经炎症（neuroinflammation）和神经病理学改变的生物学通路。
结果：牙周炎是一种由龈下菌群失调（subgingival dysbiosis）驱动的慢性炎症性非传染性疾病（non-communicable disease），不仅与进行性骨吸收和牙齿丧失相关，还日益被认为与广泛的系统性慢性非传染性疾病有关。事实上，持续的失调控慢性炎症负荷不仅加剧牙周组织破坏，还促进低度炎症表型的形成，这种表型可能使患者易患一系列退行性疾病，如神经退行性疾病。相比之下，关于种植体周炎的证据仍然相对有限且多为间接证据，尽管新近数据提示其可能具有系统性炎症和认知功能方面的影响。
结论：阐明口腔菌群失调、牙周疾病、慢性炎症与神经退行性病变之间复杂的相互作用，对于理解口腔健康对神经退行性疾病和年龄相关疾病（age-related diseases）的系统性影响至关重要。现有证据支持口腔菌群失调、慢性口腔炎症与神经退行性病变相关通路之间存在关联，尤其是对于牙周炎。然而，仍存在重要的知识空白，特别是在种植体周疾病方面，相关人类研究数据十分有限。
临床相关性：针对牙周和种植体周菌群失调并恢复免疫失衡的有效管理策略，可能为促进健康老龄化（healthy aging）和预防神经病理性疾病（neuropathic morbidities）提供新的途径。
1 引言
人类口腔拥有一个高度多样化、多层面且动态的微生物生态系统，即口腔微生物群（oral microbiota），包含超过700种细菌以及真菌和病毒。在健康状态下，微生物与宿主之间精细的相互作用维持着生态平衡，并阻止外源性病原体的入侵。然而，当口腔微生物群的动态平衡被破坏——即发生菌群失调（dysbiosis）时，部分微生物可在特定条件下转变为机会性病原体。口腔多微生物协同作用与菌群失调可触发并维持慢性炎症性疾病，其中最突出的便是牙周炎，以及近年来备受关注的种植体周炎。这两种疾病不仅是牙齿/种植体丧失的主要原因，也是微生物及其促炎介质从口腔组织向体循环移位和播散的重要来源。这一持续的炎症负荷可能导致慢性低度炎症表型的形成，从而促进其他慢性非传染性疾病的发生和进展，包括胰岛素抵抗（insulin resistance）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）、慢性肾脏病（chronic kidney disease）以及阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等神经退行性疾病。
1.1 文献检索策略与研究筛选
研究人员对当代文献进行了全面叙述性综述，在PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science数据库中，使用与牙周炎、种植体周炎、口腔菌群失调、炎症、神经炎症、认知功能下降（cognitive decline）、痴呆（dementia）、阿尔茨海默病、帕金森病（Parkinson's disease）及种植修复相关的关键词组合进行了电子检索。优先纳入近期的系统综述、荟萃分析（meta-analyses）、随机临床试验、观察性研究及相关实验研究，并通过手动筛选关键出版物的参考文献列表补充相关文献。
2 口腔、牙周及种植体周健康与认知功能障碍风险
认知功能下降涵盖记忆力、注意力、推理和问题解决等心理能力的逐步减退，既可能反映正常的认知老化，也可能是病理恶化的早期信号。痴呆则指严重且进行性的认知障碍，干扰日常活动能力，由涉及小胶质细胞（microglia）、星形胶质细胞（astrocytes）和神经元的脑细胞损伤引起，其中AD是最常见的类型。越来越多的流行病学证据表明，口腔健康不良与认知功能障碍风险增加之间存在显著关联，涵盖从轻度认知功能下降到痴呆的各个阶段。多项大规模队列研究和荟萃分析一致报告，牙周炎患者认知功能下降（OR = 1.23 [95% CI: 1.05–1.44]）和痴呆（HR = 1.21 [95% CI: 1.07–1.38]）的风险升高。然而，目前尚缺乏牙周状态不良先于认知功能下降的确切证据；另一种可能是认知功能下降本身损害口腔自我护理能力，从而加速牙周炎的发生或进展，呈现双向关系。关于种植体周健康，直接支持其与认知表现相关的临床证据尚付阙如，但使用种植体支持的修复体恢复咀嚼功能已被证实与脑质量保存、神经活动增强及老年患者口腔健康相关生活质量改善有关。总体而言，虽然强有力的流行病学和机制证据支持牙周炎与系统性炎症及神经退行性病变通路之间存在关联，但关于种植体周炎的证据主要来自实验模型和间接临床观察的外推。
3 牙齿/种植体丧失相关的咀嚼功能障碍、肌肉功能与认知功能下降
除牙周和种植体周疾病相关的炎症负荷外，牙齿丧失的功能性后果——尤其是咀嚼功能受损——可能独立地促进认知功能下降。咀嚼不仅是食物分解所必需的机械过程，更是一项复杂的神经肌肉活动，涉及来自牙周韧带（periodontal ligaments）、咀嚼肌和颞下颌关节结构及机械感受器的感觉-运动输入。这些信号共同为参与记忆和执行功能的皮层及皮层下脑区提供持续性传入刺激。咀嚼功能减退已被证实与海马活动降低、脑血流量减少及神经可塑性受损等脑结构和功能改变相关。多项动物研究显示，咀嚼功能障碍与齿状回（dentate gyrus）神经发生减少、突触活动降低以及学习/记忆/空间定向缺陷有关。同时，新近证据表明，使用固定或种植体支持式修复体进行功能性咬合重建可部分恢复咀嚼效率及相关神经活动。总之，现有证据表明咀嚼功能障碍是口腔健康状况与认知功能下降之间一个合理且潜在可修改的联系环节。
4 牙周炎中的牙周菌群失调
菌群失调——定义为微生物群的数量和质量改变——长期以来被认为是牙周炎发病机制的核心组成部分。在健康状态下，龈下微生物群虽表现出显著的个体间变异性，但疾病状态始终与健康相关共生菌（commensals）的丧失、致病类群的扩增以及微生物群落结构的破坏相关。实验性将牙周炎宿主的失调口腔微生物群转移至健康动物，不仅重建了失调的微生物群落，还再现了牙周炎表型，支持了微生物菌群失调在受控实验模型中的因果作用。在临床领域，菌群失调可通过菌群失调比率（dysbiosis ratio）和龈下微生物群失调指数等微生物群衍生指标进行量化。当前的概念模型日益认识到，仅微生物失衡不足以驱动慢性非传染性疾病；当菌群失调伴随牙周或黏膜上皮屏障破坏时，组织通透性增加和持续免疫激活才导致致病后果。宏基因组学和宏转录组学分析表明，牙周炎与龈下微生物群的病理转化有关，其特征为微生物多样性降低和致病共生菌（pathobionts）丰度增加，如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、齿垢密螺旋体（Treponema denticola）和Filifactor alocis，并伴有毒力相关通路的表达富集。牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）的致失调能力已在实验模型中得到广泛证实，仅占微生物组成不到0.01%的低丰度P. gingivalis即可破坏微生物稳态并促进炎症性骨吸收。
5 种植体周炎中的种植体周微生物群失调
种植体周炎与牙周炎均为口腔生物膜相关疾病，各自拥有独特的微生物群落。种植体周微环境构成独特的生态位，培育其特有的微生物群落。种植体周黏膜屏障不仅必须适应新建立的微生物群，还必须同时适应外源性装置的存在。这种双重适应创造了一系列独特的宿主-微生物相互作用，调节免疫耐受，但也可能使种植体周微环境在炎症或系统性应激下更易向菌群失调转变。关键的是，种植体周结合上皮（junctional epithelium）的结构差异——虽然作为生物密封发挥功能，但与天然牙的牙-牙龈结合部相比，其对机械破坏的抵抗力降低且通透性增加——促进了细菌及其毒力因子向深层组织的移位。网络化的微生物分析显示，种植体周围的炎症改变口腔微生物群的结构组织，而非仅反映特定病原体的过度生长。在种植体周炎中，龈下微生物群落变得连接性更低、竞争性更弱，而龈上群落则向相反方向转变。这些发现强调了种植体周炎并非外源性病原体引起的经典感染，而是常驻微生物群落发生菌群失调转变的结果。尽管通常受累位点少于广泛型牙周炎，种植体周炎病损往往更大，呈现更广泛的炎症浸润，且治疗抵抗性更强。
6 种植体周和牙周菌群失调的系统性后果
从更广泛的生物学角度看，牙周和种植体周疾病可被视为影响特殊屏障表面的慢性炎症性疾病。与其他黏膜屏障相关炎症性疾病（如炎症性肠病（inflammatory bowel disease）和银屑病（psoriasis））类似，屏障完整性破坏和持续的宿主-微生物相互作用失调可能导致超越原发疾病部位的系统性免疫激活。值得注意的是，炎症性肠病和银屑病均与认知功能障碍和神经退行性疾病风险增加相关，支持了屏障组织菌群失调和慢性炎症可能通过共同的系统性机制促进神经炎症过程的概念。口腔菌群失调通过诱导发作性菌血症（episodic bacteremia）和将微生物成分播散至血流中，促进慢性低度炎症表型的形成。实验研究已证实，慢性P. gingivalis口腔感染可导致细菌从牙龈组织扩散至大脑，伴随血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）通透性增加、脑血管结构氧化损伤及内皮紧密连接完整性破坏。在AD患者的大脑中已鉴定出P. gingivalis的有毒蛋白酶——gingipains，其丰度与Tau蛋白和泛素（ubiquitin）病理相关。与此同时，促炎介质如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）的持续释放建立了慢性低度炎症表型，促进内皮功能障碍和代谢紊乱。种植体周炎患者循环CRP浓度较健康个体高出三倍，IL-6水平几乎翻倍。脂代谢异常方面，种植体周炎患者常表现出血脂异常，包括总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-cholesterol）水平升高。纵向队列研究显示，中年期较高的小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）浓度可预测记忆、处理速度和整体认知功能的更快下降以及更高的AD发病率。此外，糖代谢受损方面，大规模队列研究表明HbA1c水平较高或不稳定与痴呆发病率增加及认知功能加速下降独立相关。综上所述，种植体周炎和牙周炎的系统性影响远超局部组织破坏，涉及跨多个器官的协调宿主反应，并逐步放大慢性低度炎症表型。
7 口腔菌群失调相关细菌连接神经炎症和神经退行性病变的机制通路
P. gingivalis被认为是驱动口腔菌群失调的关键病原体（keystone pathogen），在种植体周炎和牙周病损中均频繁检出。荟萃分析显示种植体周炎的发生与P. gingivalis的存在密切相关（OR = 2.46 [95% CI: 1.21–5.00]）。除驱动菌群失调外，P. gingivalis主动颠覆宿主细胞反应以促进其存活和持续存在，依赖其gingipain蛋白酶和专门的铁及血红素获取系统。铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖的程序性细胞死亡形式——已被发现与牙周组织破坏及种植体周炎进展相关。鉴于铁稳态在铁死亡中的核心作用，该通路被提出作为牙周炎症与神经退行性病变之间的潜在机制联系。此外，P. gingivalis主动释放富含主要毒力因子的外膜囊泡（outer membrane vesicles, OMVs），包括脂多糖（LPS）、gingipains、菌毛（fimbriae）等。多项实验模型一致表明，P. gingivalis OMVs可破坏BBB、抵达脑部并触发神经炎症级联反应。在90%以上受检AD病例的大脑中检出OMV递送的gingipains，其定位于神经元、Tau缠结和淀粉样斑块内部及邻近区域。机制上，gingipains通过激活小胶质细胞上的蛋白酶激活受体-2（PAR2），诱导细胞骨架重塑、迁移及炎症介质的释放。同时，gingipains可通过水解吞噬摄取所必需的共受体CD14来影响小胶质细胞对淀粉样蛋白-β（amyloid-β）的清除。值得注意的是，P. gingivalis gingipains的脑内检测并不限于AD患者，在认知功能正常的个体和无明显神经退行性病变的动物模型中亦有报道。
8 牙周和种植体治疗的潜在系统性与神经保护效益
虽然直接证明牙周或种植体周治疗可改变神经退行性疾病进展的证据仍有限，但牙周和种植体治疗在不同疾病中报告的有益效果是一致的。在866名老年人的大型队列中，牙周治疗与认知表现下降显著减慢及痴呆年发病率降低38%（HR: 0.62 [95% CI: 0.41–0.93]）相关。另一项纵向研究报告，接受牙周治疗的患者在7.3年中位随访期间AD相关脑萎缩显著少于未治疗者。一项分析约19,000名痴呆患者的大型队列研究显示，牙周治疗与显著改善的生存率相关（83.5% vs 71.5%）。在种植体周炎管理方面，临床证据显示种植体周炎治疗可显著降低循环炎症标志物如CRP、LDL-胆固醇和TNF-α。种植体支持式修复体在提高咀嚼效率、营养状况和口腔健康相关生活质量方面优于传统义齿。功能磁共振成像（fMRI）研究系统综述显示，与覆盖义齿或全口义齿相比，种植体支持式固定修复体患者在咬合和咀嚼任务中皮层激活水平更高，反映增强的神经可塑性。
9 临床相关性与研究空白
牙周治疗是临床上已确立且可及的减轻低度炎症表型负荷的策略。鉴于牙周炎与系统性炎症标志物之间的一致关联，以及菌群失调与神经退行性病变风险之间的新近联系，有效的牙周管理可能是与健康认知老化合理相关的可修改因素。种植体周炎管理和种植体支持的康复治疗同样可能代表临床上可及的策略，以限制低度炎症表型的建立并维护老年患者的口腔功能。然而，迄今为止，在牙周病学和种植牙科领域，纳入认知终点或纵向神经影像学结局的随机临床试验尚属空白，限制了因果推断。此外，牙周炎的研究相对充分，而专门针对种植体周炎与神经认知结局的人类数据仍然稀缺且多为间接证据。未来的研究方向应优先开展以生物标志物为导向、机制为导向的研究。
10 结论
随着口腔健康与脑功能之间联系的日益明晰，必须将牙周和种植体周健康状况视为全身健康的组成部分，具有影响认知功能下降轨迹的潜力。口腔菌群失调（包括牙周炎和种植体周炎）驱动局部炎症和低度炎症表型、代谢紊乱及神经毒性微生物播散，所有这些均促进神经炎症和神经退行性病变。牙周治疗和种植体周管理等临床干预措施可减轻系统性炎症负荷、改善代谢谱、恢复口腔功能，并与认知功能下降减缓、脑结构保存和神经可塑性增强相关。这些发现将口腔健康维护定位为不仅关乎功能和营养健康，也是支持老年人认知弹性的可修改策略。虽然流行病学和机制证据表明牙周炎与神经退行性病变通路之间存在关联，但种植体周炎的证据仍属初步和假设驱动的，凸显了开展有针对性的纵向和干预性研究的迫切需求。
