癌症动力学的数学建模：结合免疫治疗反应与病毒疗法的确定性与随机方法

《Mathematics and Computers in Simulation》：Mathematical modeling of cancer dynamics with immunotherapy responses and virotherapy : Deterministic and stochastic approaches

　　

摘要

本研究采用确定性模型和随机模型对癌症动力学进行了数学分析，重点考察肿瘤细胞、免疫效应细胞和溶瘤病毒之间的相互作用。我们基于常微分方程和随机微分方程构建模型以捕捉这些相互作用。我们的分析始于对模型适定性的考察，随后详细研究了平衡点的稳定性，包括癌症灭绝和持续存在的条件。最后，我们通过数值模拟验证了理论结果，为癌症在免疫疗法和病毒疗法下的动态响应提供了见解。

引言

癌症是一种复杂的疾病，已受到广泛研究，需要对其成因和后果进行彻底调查。癌症发病率和死亡率因地区而异，并受年龄、生活方式和医疗资源获取等因素影响。吸烟、饮酒、不健康饮食、缺乏体育锻炼以及人乳头瘤病毒（HPV）和肝炎等感染仍是癌症的显著危险因素[1]。全球范围内，预计2020年有1930万例新发癌症病例和约1000万例癌症相关死亡[2]、[3]，肺癌在许多国家仍位居男性和女性癌症死亡原因之首[4]。

在过去十年中，数学研究日益深入探索癌症动力学的复杂性，带来了突破性发现和范式性转变的理解。这在病毒疗法和免疫疗法领域尤为明显[5]。

数学建模在癌症研究中已被证明具有极大价值，为癌症生长、治疗反应以及肿瘤种群内部的固有异质性提供了见解[6]、[7]、[8]。这些数学发现推进了我们对基本生物学过程的理解。癌症是一种复杂的疾病，以不受控制的细胞分裂和侵袭性生长为特征。虽然数学模型已用于癌症研究以描述和模拟肿瘤生长及治疗效果[9]、[10]，但癌症进展中的固有不确定性要求在这些模型中整合随机元素。这种方法为开发个性化癌症疗法提供了更稳健的框架。

数学生物学，一个将数学建模与癌症生物学及临床肿瘤学相结合的跨学科领域[11]、[12]，为理解肿瘤动力学和治疗反应提供了强大的定量框架。各种数学方法已被用于描述癌症相关过程，包括用于刻画肿瘤-免疫相互作用和治疗效果的常微分方程模型[13]、[14]，用于捕捉空间异质性和肿瘤生长模式的偏微分方程模型[15]，以及整合记忆效应和复杂生物学动力学的分数阶微分方程模型[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。

将环境对肿瘤动力学的随机效应纳入考虑[21]。它建立了预测肿瘤根除或持续存在的阈值条件，并通过数学分析和数值模拟展示了肿瘤生长率和病毒裂解量变异性对治疗效果的影响。

在本领域开创性工作的基础上，如[22]、[23]、[24]，我们旨在通过将随机元素纳入模型来深化对癌症生物学的理解。这种方法承认癌症进展中固有的随机性，并使开发更有效的治疗策略成为可能。

癌细胞增殖的随机性质促成了肿瘤进化的多样性。随机建模使研究人员能够研究细胞波动并模拟和分析这些复杂系统[25]、[26]。

在生物系统领域，随机过程在理解复杂性和不可预测性方面起着重要作用，从种群动力学到分子过程[27]。通过在模型中引入随机性，研究人员可以更好地捕捉生物事件中固有的不确定性和波动。传统意义上的导数可能没有直接的生物学解释，而随机微积分为建模具有固有随机性和不确定性的生物系统提供了强大的数学框架。

受我们近期研究[10]的启发，我们通过以下模型来表述癌症在免疫疗法和病毒疗法下的动力学：

d??/d?? = ????(1 ? ????) ? ??????/(?? + ??) ? ??????

d??/d?? = ?? + ??????/(?? + ??) ? ??_????

d??/d?? = ???????? ? ??_????

变量??、??和??分别代表肿瘤细胞、效应细胞和溶瘤病毒。

1. 第一个方程描述肿瘤细胞的演化，通过logistic函数????(1 ? ????)，免疫反应给出饱和效应???????/(?? + ??)，该效应模拟了在高肿瘤负荷下免疫系统的有限能力，溶瘤病毒以双线性项???????与肿瘤细胞反应。

2. 第二个方程中，??表示肿瘤在效应细胞中的抗原性，??????/(?? + ??)表示由肿瘤控制的效应细胞饱和，???_????是效应细胞的自然死亡。

3. 第三个方程表示肿瘤和病毒之间的双线性反应????????，以及线性函数???_3??，表示病毒的自然死亡。

示意图如下：

本文旨在通过在癌症与确定性和随机分析的复杂交叉领域中穿行，为不断变化的癌症研究和治疗开发领域做出重要贡献。我们通过将严格的数学建模与生物学见解相结合，研究在免疫疗法和病毒疗法下控制癌细胞动力学的随机机制，最终决定了癌细胞在免疫疗法和病毒疗法影响下的命运，通过数学严谨性和生物学知识的精心综合来实现（见图1）。

从建模角度来看，当前公式的加强在于明确噪声（如肿瘤或免疫细胞种群）的原因，这在随机流行病学模型中更为常见。区分加性噪声、乘性噪声或参数扰动方法也可能是有用的。我们假设所有随机过程都定义在滤过的概率空间(??, ?, {?_??}_??≥0, ?)上，并通过白噪声扰动来考察模型(1.1)中的增殖参数??。因此，我们将常数????? + ??d??替换，其中布朗运动记为??，??是??的强度。采用随机方法的方程组(1.1)产生以下结果：

d?? = (????(1 ? ????) ? ??????/(?? + ??) ? ??????)d?? ? ????????/(?? + ??)d??

d?? = (?? + ??????/(?? + ??) ? ??_????)d?? + ????????/(?? + ??)d??

d?? = (???????? ? ??_????)d??

本文的组织结构如下。下一节我们展示癌症模型(1.1)的稳定性。在第3节中，我们提供癌症模型(1.2)的随机分析，然后在第4节中给出一些数值模拟以确认理论发现。最后，在最后一部分总结全文。

章节概要

癌症动力学的稳定性

在本节中，我们展示确定性分析。我们首先证明问题的适定性，然后分析癌症模型(1.1)的稳定性。

癌症动力学的随机分析

本节展示了随机分析的结果，以确定疾病可能灭绝或持续存在的条件。

数值结果

在本节中，我们展示了一系列使用MATLAB并通过Euler数值方案实现的详细数值模拟。这些模拟旨在说明与模型(1.1)、(1.2)相关的解的动态行为和定性性质。首先，我们提供一个代表性的数值示例，展示了所考虑系统的平均持续性。然后，我们呈现对所得数值结果的比较分析，以便……

结论

最后，我们的工作通过对确定性和随机模型的使用，对癌症动力学进行了彻底考察。通过分析平衡点、稳定性和癌症的持续性，我们为系统的行为提供了重要见解。此外，我们的数值解释加强了理论结论，并推进了我们对癌症动力学的认识。本研究强调了多学科方法在癌症研究中的价值，并奠定了……

CRediT作者贡献声明

Elkaf Mariem：撰写–审阅与编辑，撰写–原始草稿，可视化，验证，监督，项目管理，方法学，形式化分析，数据管理，概念化。

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