老年男性性腺功能减退症：合并症的影响、诊断与治疗

《Maturitas》：Hypogonadism in aging men: Impact of comorbidities, diagnosis and treatment

　　

摘要专业翻译 男性性腺功能减退症（male hypogonadism, MH）随年龄增长而日益常见，主要反映为代谢相关的功能性性腺功能减退症（functional hypogonadism, FH），并可能伴有年龄相关的睾丸间质细胞（Leydig cell）功能障碍的贡献。诊断需要相符合的症状以及持续低水平的睾酮（testosterone, T），尽管各指南中的生化诊断阈值存在差异。在功能性性腺功能减退症中，代谢合并症的管理代表了一线干预措施，而睾酮替代治疗（testosterone replacement therapy, TRT）应保留给尽管接受了结构化生活方式干预仍存在持续性症状性男性性腺功能减退症的患者。TRAVERSE试验支持TRT的心血管安全性，尽管心房颤动（atrial fibrillation, AF）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）发生率的增加值得关注。未来需要进一步研究以更好地界定TRT在老年男性中的获益与风险，比较TRT与结构化生活方式干预的效果，并标准化生化睾酮阈值以在诊断中与临床症状整合。

论文主体内容专业总结

1. 引言

男性性腺功能减退症（MH）是一种以雄激素缺乏和精子发生受损为特征的综合征，其定义为睾酮（T）浓度降低并伴有相关且相符的症状或体征。根据病因，MH通常分为高促性腺激素性（原发性）性腺功能减退症和低促性腺激素性（继发性）性腺功能减退症，也可出现混合形式。此外，“代偿性性腺功能减退症”指血清T水平正常但黄体生成素（LH）升高的情况。器质性病因仅占少数，功能性性腺功能减退症（FH）更为常见，其特征为T水平可逆且常处于临界降低状态，主要继发于年龄相关合并症或代谢性疾病。与器质性MH不同，FH具有潜在可逆性，TRT的获益更为有限且需个体化决策。

2. 男性性腺功能减退症的临床表现

MH的症状和体征取决于发病年龄、睾酮缺乏（TD）的严重程度及潜在病因。青春期前发病以青春期延迟或不完全为特征。成人中最特异的表现为性欲减退、勃起功能障碍和自发性勃起减少，而疲劳和情绪障碍常见但缺乏特异性。体格检查可发现男性乳房发育、体毛减少、睾丸缩小、脂肪量增加、肌肉量减少、贫血及骨密度降低等。

3. 诊断

MH的诊断面临挑战，主要由于检测方法差异和T参考范围不一致。各主要学会对总睾酮（TT）和游离睾酮（fT）的诊断阈值存在分歧。TT <8 nmol/L通常支持MH诊断，TT >12 nmol/L可有效排除，而8–12 nmol/L之间属于诊断“灰色地带”。多数指南强调在清晨空腹状态下测量TT，部分建议重复检测以确认结果。fT的检测以平衡透析为金标准，或采用Vermeulen方程计算。部分学会还建议检测LH以区分病因，并在疑似继发性性腺功能减退症时检测催乳素（PRL），必要时行MRI检查。

4. 合并症与性腺功能减退症

代谢综合征（MS）在全球男性中的患病率约为25.7%。中心性/内脏性肥胖是T水平降低的主要相关因素，腰围≥110 cm的男性中生化低T患病率可达44%。肥胖与FH之间存在双向关系，其中肥胖导致性腺功能减退的方向更为显著。在HPG轴水平，瘦素抵抗、代谢性炎症和细胞因子活性破坏kisspeptin信号，从而减少促性腺激素释放激素（GnRH）分泌；外周水平上，瘦素升高和氧化应激损害Leydig细胞类固醇生成。此外，肥胖显著降低性激素结合球蛋白（SHBG）水平。MH反过来加剧脂肪堆积和胰岛素抵抗，形成恶性循环。

5. 年龄与睾酮水平

流行病学研究显示，男性循环T浓度随年龄增长呈进行性下降，年降幅约0.4%–0.85%，fT下降更为显著（每年约1.5%–2%）。然而，部分研究在控制合并症后未能证实年龄与T下降之间的显著关联。累积证据表明，老年男性MH主要为功能性而非下丘脑–垂体内在老化所致，肥胖、代谢功能障碍和慢性疾病是HPG轴抑制的主要驱动因素。尽管如此，少数临床相关亚组（尤其65–70岁以上）会发展为原发性睾丸功能障碍，反映Leydig细胞老化和类固醇生成储备减少，该表型可逆性较差。

6. 睾酮替代治疗对代谢健康的影响

TRT可显著降低腰围和甘油三酯水平，并适度改善瘦体重和低密度脂蛋白胆固醇，但未能一致改善体重、BMI、血压或血糖控制。生活方式干预和减重可有效恢复肥胖合并MS相关FH男性的T水平，T升高的幅度与减重程度成正比。饮食和生活方式调整带来的5%–10%减重可使TT升高约2–3 nmol/L，而减重手术可使TT大幅升高（约8 nmol/L）并更有可能逆转肥胖相关的FH。GLP-1受体激动剂通常随减重和代谢改善而升高TT，双GIP/GLP-1激动剂（如tirzepatide）的证据较新但提示可能带来更大改善。然而，T升高常受SHBG同步升高的限制，fT可能不会同等程度增加。

7. 睾酮与心血管风险

FH相关的不良心脏代谢表型可能增加该人群的心血管风险，但TRT并未显示能一致降低主要不良心血管事件（MACE）。TRAVERSE试验在5204名合并高心血管风险的性腺功能减退男性中发现，TRT在MACE方面与安慰剂相比非劣效（HR 0.96；95% CI 0.78–1.17），但TRT组心房颤动（AF）和肺栓塞（PE）发生率更高。Bonnet等人的大型倾向评分匹配分析进一步支持TRT与AF及静脉血栓栓塞（VTE）风险增加相关。因此，TRT在已知血栓形成倾向或VTE病史的男性中属禁忌。TRT还应避免用于近4个月内发生过心肌梗死或卒中的患者，以及严重或失代偿性心力衰竭患者。

8. TRT的其他获益与风险

TRAVERSE和Testosterone Trials显示，TRT对老年男性性症状的改善最为一致，对躯体功能、情绪/活力、贫血和骨骼替代指标的效果较小或较不一致，对认知无明确获益。TRAVERSE试验中观察到TRT组临床骨折发生率意外升高（3.50% vs 2.46%，HR 1.43），但绝对风险增加幅度较小，且限制于非高冲击性骨折分析时组间差异减弱。鉴于TRT可改善骨密度和骨微结构，骨折风险增加可能归因于症状改善后的行为变化。TRT的禁忌证包括未经治疗或晚期前列腺癌、乳腺癌、有生育需求者、基线红细胞增多症及严重未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停。

9. TRT：时机与方式

器质性MH通常需要TRT，而FH的管理应优先针对可逆性病因，包括减重、规律运动、合并症优化及停用或调整致病药物。对于MS相关FH，生活方式干预、减重手术及肠促胰素类治疗应作为一线方案。TRT应保留给优化整体健康后仍存在持续性症状性生化TD的经过严格筛选的患者。EAA指南建议对此类患者进行3–6个月的经皮TRT试验，若无临床获益则停药。性症状是TRT获益证据最充分的适应症，非性症状不应作为唯一治疗指征。经皮制剂（凝胶或贴剂）通常推荐为老年男性MH的一线选择，注射制剂可用于偏好低频给药或依从性问题的患者，但红细胞增多症风险较高。

10. 治疗监测

结构化的监测策略对确保TRT的有效性和安全性至关重要。治疗前基线评估应包括血清TT、全血细胞计数及血细胞比容、40岁以上男性的PSA及直肠指检（DRE），以及症状、治疗目标和心脏代谢危险因素的综合评估。治疗第一年内应在3–6个月和12个月时进行复查，评估临床反应、依从性、不良事件、血清TT浓度、血细胞比容和前列腺安全性。此后应至少每年进行临床和生化监测。血细胞比容>54%需暂时停用TRT；PSA>4 ng/mL、治疗前12个月内PSA升高>1.4 ng/mL、DRE异常或下尿路症状显著恶化应暂停TRT并转诊泌尿外科评估。

11. 结论

MH在老年男性中日益受到重视，尤其在肥胖、糖尿病、MS和多重合并症的背景下，FH应被视为潜在可逆状态而非衰老的必然结果。生活方式干预、减重和合并症优化应作为管理基石。TRT不应在FH中常规处方，但可在严格筛选的持续低T且症状持续的患者中考虑。现有证据支持其对性症状的最大获益，而对躯体功能、认知、情绪和心脏代谢结局的影响仍不确定。鉴于长期安全性数据有限，个体化决策和定期监测至关重要。