《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：From systems to cells: metabolic mechanisms underlying risk divergence in Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis
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•肥胖和糖尿病会升高AD（阿尔茨海默病）风险，但可能降低ALS（肌萎缩侧索硬化）风险。•神经元对脂质脆弱；肌肉对脂肪酸有更好的耐受性。•乳酸穿梭和氧化还原平衡在AD和ALS中存在显著差异。•细胞特异性代谢可能解释了相反的的疾病风险模式。引言大量证据表明神经退行性变与代谢变化之
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肥胖和糖尿病会升高AD（阿尔茨海默病）风险，但可能降低ALS（肌萎缩侧索硬化）风险。
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神经元对脂质脆弱；肌肉对脂肪酸有更好的耐受性。
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乳酸穿梭和氧化还原平衡在AD和ALS中存在显著差异。
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细胞特异性代谢可能解释了相反的的疾病风险模式。
引言
大量证据表明神经退行性变与代谢变化之间存在相关性（Procaccini等人，2016）。代谢综合征被定义为肥胖、糖尿病和心血管疾病等一系列疾病的集合，且在全球范围内已达到大流行水平（Capucho等人，2022）。神经退行性疾病共享一系列分子和细胞病理特征，包括病理性蛋白聚集、线粒体功能障碍、谷氨酸毒性、钙负荷、蛋白水解应激、氧化应激、神经炎症和衰老，最终导致神经元死亡（Muddapu等人，2020）。然而，阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）与代谢疾病表现出相反的流行病学关系（图1，表1）：肥胖和2型糖尿病（T2DM）会增加AD风险（Ezkurdia等人，2023），而与ALS风险降低相关（Wannarong和Ungprasert，2020）。在本综述中，我们旨在阐明并连接与影响这些神经退行性疾病相反风险的代谢因素相关的要点，特别关注受累细胞在能量代谢方面的差异。虽然流行病学关联确立了这一逆向代谢悖论，但基础研究提供的实验证据支持了细胞类型特异性能量代谢在调节疾病风险和进展中的因果作用。
文献检索：检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，收录截至2026年4月前发表的文献，语言限定为英文。使用"阿尔茨海默病"、"肌萎缩侧索硬化"、"肥胖"、"2型糖尿病"、"细胞代谢"、"神经元代谢"、"胶质细胞代谢"、"神经肌肉接头"、"突触周施万细胞"、"游离脂肪酸"、"乳酸"、"中枢神经系统代谢"、"下丘脑代谢调控"等术语的组合进行搜索，并包括同义词和别名。对检索到的论文参考文献列表进行筛选以寻找额外来源。研究的选择基于相关性和方法论质量。
章节摘要
阿尔茨海默病与代谢疾病
流行病学证据将代谢综合征各组成因素与AD风险联系起来，呈现出一致性的易感性增加模式（表1）。当前数据显示，伴有T2DM的个体中AD相关死亡率已大幅增加。一项使用美国国家数据库的回顾性人群观察研究发现，女性年龄校正死亡率从1999年的每10万人4.12例上升至2019年的每10万人11.65例，男性则从4.08上升至11.70
低代谢与高代谢
大脑能量代谢功能障碍已在包括AD和ALS在内的神经退行性疾病中得到证实（图2）。重要的是，FDG-PET信号反映的是神经元和星形胶质细胞葡萄糖利用的总和，因为星形胶质细胞的激活可以重塑大脑代谢结构（Zimmer等人，2017）。因此，不能仅从FDG-PET推断神经元特异性葡萄糖利用情况。在AD中，葡萄糖低代谢被认为是该疾病在所有临床阶段的典型特征，表明
施万细胞与星形胶质细胞
三重突触是一种涉及三个关键成分的 specialized 突触：突触前神经元末梢、突触后细胞（另一个神经元、肌肉细胞或腺体）以及周围的胶质细胞（Hulshof等人，2022）。两种胶质细胞类型——星形胶质细胞和施万细胞——分别包裹中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）的突触。突触胶质细胞清除突触间隙中的细胞外离子和神经递质，最近的研究表明星形胶质细胞主动调节
神经元与星形胶质细胞之间的代谢互动：乳酸在认知和神经保护中的作用
血液中的葡萄糖是大脑的主要能量来源，被神经元和星形胶质细胞共同利用（DiNuzzo等人，2015）。然而，这两类细胞的处理过程有所不同，星形胶质细胞是血液来源葡萄糖的主要消耗者，而非神经元（Hertz等人，2007）。星形胶质细胞通过糖原生成过程将葡萄糖转化为糖原，从而形成能量储备。在静息条件下，大脑的星形胶质细胞糖原储备保持稳定。
脂肪酸在神经退行性变中的作用
如前所述，骨骼肌通常依赖葡萄糖和脂肪酸（FAs）作为能量来源，但神经元利用脂肪酸的能力有限，更多依赖葡萄糖（表2）。因此，在肥胖中观察到的脂肪酸和脂滴（LD）水平的升高（Mallick等人，2024）可能引发神经元功能障碍，但不会影响骨骼肌。神经元通常不形成脂滴，且其线粒体中消耗脂肪酸进行能量产生的能力较低（Sch?nfeld和Reiser，2013
结论
乳酸、葡萄糖和脂肪酸作为核心代谢枢纽，整合了神经系统中的细胞能量稳态、氧化还原信号和细胞间代谢物穿梭。AD与ALS之间相反的流行病学关联——即肥胖、2型糖尿病和体力活动减少会增加AD风险但在ALS中似乎具有保护作用——可以由神经元与骨骼肌之间在能量代谢和氧化还原脆弱性方面的细胞类型特异性差异来解释（图3，图4，
局限性
本文提出的机制框架严重依赖于AD和ALS转基因小鼠模型的数据（如Tg2576、5xFAD、APP/PS1、SOD1G93A），这些模型虽然能捕捉到家族性病理的某些方面，但可能无法完全重现散发性人类疾病在时间和细胞层面的复杂性。我们强调的许多代谢表型，如高代谢、乳酸穿梭、脂肪酸氧化变化和在下丘脑功能障碍，因此主要得到了临床前数据的支持
生成式AI和AI辅助技术在稿件准备过程中的声明
在本工作的准备过程中，作者仅使用Perplexity AI进行英文语言编辑和拼写检查。使用完该服务后，作者对所编辑的内容进行了审查和编辑，并对已发表文章的内容承担全部责任。
资金支持
本工作得到了克罗地亚科学基金会项目编号[HRZZ-2022-10-1895]以及萨格勒布大学项目[10106-24-1453]的支持。博士生Antonia Krsnik的工作得到了克罗地亚科学基金会"青年研究者职业发展项目——博士培养[DOK-NPOO-2023-10-3354]"的全额资助。
Ana Knezovic|Antonia Krsnik|Jan Homlak|Ana Babic Perhoc|Ana Deskin|Davor Virag|Melita Salkovic-Petrisic|Jelena Osmanovic Barilar
