《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Safety and tolerability of temporal interference stimulation in humans: a systematic review and meta-analysis of an emerging deep neuromodulation technology
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时间干涉刺激（temporal interference stimulation, TIS）是一种新兴的非侵入性脑刺激技术，通过叠加两个或多个频率略有差异的高频电场，生成低频振幅调制包络，从而实现对深部脑结构的选择性调控。本研究旨在系统量化TIS
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时间干涉刺激（temporal interference stimulation, TIS）是一种新兴的非侵入性脑刺激技术，通过叠加两个或多个频率略有差异的高频电场，生成低频振幅调制包络，从而实现对深部脑结构的选择性调控。本研究旨在系统量化TIS在人类受试者中的不良事件（adverse events, AEs）发生率与相对风险。研究人员依据PRISMA 2020声明，对MEDLINE、Embase和APA PsycINFO数据库进行了系统检索，最终纳入24项研究（共853名受试者），其中包含4项平行臂随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）和17项受试者内交叉设计研究。Meta分析结果显示，在平行臂RCT中，大多数不良事件的合并风险比（risk ratio, RR）接近零效应且置信区间跨越1，仅刺痛感（tingling）在主动TIS组显著高于对照组（RR = 2.95；95% CI，1.25–7.00）。受试者内研究的描述性汇总显示，疲劳（27.3%）、嗜睡（22.3%）和刺痛感（22.2%）的报告比例相对较高，但多数不良事件均为轻度且短暂。全部24项研究中均未报告严重不良事件（serious adverse events, SAEs），且无因不良事件导致的受试者退出。敏感性分析结果与主要分析一致。研究结论表明，在目前已探索的刺激参数范围内，TIS在人类中总体耐受性良好，不良事件以轻度、短暂的感觉性症状为主；刺痛感是唯一在主动刺激下显著增多的不良事件。然而，现有安全性证据主要来源于健康成年人、保守刺激强度和急性短期暴露范式，重复多次、高强度或临床治疗性方案的安全性仍需进一步系统评估。
论文主体内容学术总结
1. 引言
时间干涉刺激（temporal interference stimulation, TIS）是一种新兴的非侵入性脑刺激技术，通过叠加两个或多个频率略有差异的高频电场，产生低频振幅调制包络，从而实现对深部脑结构的选择性调控。该技术旨在克服传统经颅电刺激技术（如经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS））在刺激深度与聚焦性方面的局限。自Grossman等人（2017）在动物模型中首次验证以来，TIS已引起广泛关注。已有的人类研究初步表明该技术具有良好的耐受性，但现有观察多来自样本量较小、异质性较高的研究，且以健康受试者为主，尚不足以建立全面的安全性特征。不良事件（adverse events, AEs）被定义为TIS暴露期间或之后报告的不良或非预期症状、感觉或医疗事件，无论是否被判定与刺激存在因果关系；严重不良事件（serious adverse events, SAEs）则包括危及生命、需要住院治疗、造成持久损害或需要紧急医疗评估的事件。既往定性综述虽已注意到无SAEs报告和总体良好的耐受性，但由于研究设计、刺激参数和不良事件报告实践的异质性，尚缺乏正式的定量综合分析。
2. 方法
2.1 方案与报告标准
本系统综述与Meta分析（PROSPERO注册号：CRD420251081135）依据PRISMA 2020声明及系统综述危害评估相关方法学指南实施。
2.2 检索与研究筛选
于2025年5月2日通过Ovid平台对MEDLINE、Embase和APA PsycINFO数据库进行全面文献检索。纳入标准为原创、同行评审的人类TIS研究报告安全性、耐受性或受试者体验结局。两名仲裁员独立完成标题/摘要和全文两轮筛选，分歧通过第三名仲裁员协商解决。
2.3 数据提取与方法学质量评估
提取数据包括研究元数据、受试者特征、设计特征（如盲法、分组、脱落）及刺激参数（如电极布局、强度、爬升时间、载波和包络频率）。安全性结局包括不良事件类型、发生率、严重程度（如有）、报告方法及不适或可接受性评分。由于不良事件报告的异质性，不良事件按报告原样提取，在无法进行定量综合时进行叙述性总结。不良事件被分为感觉性和非感觉性两类进行定性综合。两名仲裁员使用美国国立卫生研究院（National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI）工具及改编自牛津循证医学中心的评分方案独立评估研究质量。
2.4 偏倚风险工具
随机平行组和交叉试验采用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB Version 2.0）评估；非随机比较研究采用非随机干预研究偏倚风险评估工具（Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions, ROBINS-I）评估；非对照或单臂研究采用Joanna Briggs Institute（JBI）关键评估工具评估。评估聚焦于影响所报告安全性和耐受性结局的偏倚。
2.5 Meta分析
所有统计分析使用R 4.4.0版本及meta包完成。由于研究设计差异显著，平行臂随机对照试验（RCTs）与受试者内或交叉设计研究分别进行综合。平行臂RCT的二分类不良事件数据采用Mantel–Haenszel随机效应Meta分析合并风险比（risk ratios, RRs），使用metabin函数。双臂零事件研究通过连续性校正保留在主要RR分析中。敏感性分析包括不使用连续性校正、使用较小连续性校正（0.25和0.10）、风险差（risk differences, RDs）估计、固定效应模型、逐项剔除分析及排除高电流剂量离群研究。受试者内交叉研究因不适合组间因果推断而单独分析，采用固定效应logit转换比例Meta分析对不良事件比例进行描述性汇总，并采用随机效应logit估计和Freeman–Tukey变换作为敏感性分析。异质性通过I2统计量量化，鉴于研究数量较少和事件稀疏，I2估计的解释保持谨慎。
3. 结果
3.1 研究筛选
数据库检索共识别709条记录，去重后442条记录进入标题和摘要筛选，38篇进入全文审查，最终24项研究符合纳入标准。纳入研究发表于2022至2025年间，共包含853名接受主动TIS或对照的受试者。24项研究中，21项为RCT，其中4项为平行臂设计，17项为受试者内交叉设计；其余3项为非随机前后测或预试验设计。受试者样本以健康人群为主（20/24项研究），4项研究招募帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者，1项研究招募创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）患者。
3.2 偏倚风险评估
采用标准RoB 2工具评估的5项研究中，4项被判定为存在一定偏倚风险，1项为高偏倚风险，无研究获得总体低风险判定。最常见的关注点涉及随机化过程、缺失结局数据、结局测量偏倚和报告结果选择性。14项随机交叉研究中，2项为低偏倚风险，12项存在一定偏倚风险。3项非随机研究中，2项为中度偏倚风险，1项为严重偏倚风险。两项病例系列研究通过JBI十项关键评估清单评估，总体报告质量尚可，但在纳入标准、连续性和完整受试者纳入以及研究环境报告方面存在不足。
3.3 研究方法学质量
RCT总体呈中高方法学质量（均值9.95 ± 1.66/14；范围7–14），基线可比性强（19/21）、方案依从性高（21/21）、失访率低（19/21）、结局测量工具有效（21/21）。常见不足为先验效能计算报告有限（12/21）和分配隐藏报告不足（16/21）。三项无对照前后测研究呈中等质量（均值7.0 ± 0.0/11），目标明确、纳入标准清晰、样本代表性好、干预标准化、分析恰当，但均缺乏充分样本量，多数未报告盲法结局评估或重复干预前测量。
3.4 TIS参数
刺激参数在不同研究间存在差异但呈现若干一致模式。刺激靶区涵盖多个皮层和皮层下区域，最常见为初级运动皮层（primary motor cortex, M1）、海马、纹状体和枕叶皮层。载波频率总体范围900–20,700 Hz，但多数研究（20/24）使用约2000 Hz附近频率（通常1000–2100 Hz）。包络频率范围5–130 Hz，20 Hz最为常用（约半数研究）。包络频率选择常与神经生理靶标对应：β频段（20 Hz）刺激常用于M1和纹状体环路，θ频段（5–6 Hz）用于海马靶区，高频刺激（130 Hz）用于深部基底节结构（如丘脑底核、黑质、苍白球内侧部）。电流强度通常按通道报告，多数研究每通道≤2 mA，仅四项研究超出此范围。电极布局差异较大，多数采用成对电极设置靶向深部结构，部分使用个体化布局。单次会话时长5–60分钟，最常见为20–30分钟，爬升时间5–30秒。一项离群方案使用了显著更高的载波频率（20,000–20,700 Hz）和强度（每通道15 mA）。
3.5 Meta分析
3.5.1 平行臂RCT中的不良事件
四项平行臂RCT（k = 5个研究臂；N = 192名受试者）纳入不良事件比较Meta分析。报告的不良事件包括感觉性（灼烧感、瘙痒、刺痛、温热、疼痛）和非感觉性（头晕、疲劳、头痛、恶心、嗜睡）两类。主动TIS组和对照组报告的不良事件均以轻度为主。感觉性不良事件在主动TIS组数值上更为频繁，而非感觉性不良事件在两组间频率大致相似。合并RR大多接近零效应，95%置信区间通常跨越1。刺痛感是唯一合并RR排除零效应的不良事件（RR = 2.95；95% CI，1.25–7.00），表明主动TIS期间刺痛感发生可能性高于对照。多数结局的异质性可忽略（I2 = 0%；95% CI，0%–79.2%），瘙痒呈低至中度异质性（I2 = 39.1%）。敏感性分析使用RDs的结果与RR分析一致，刺痛感再次显示主动TIS组绝对风险增加（RD = 0.18；95% CI，0.01–0.34）。不同连续性校正的敏感性分析显示主要RR结果总体稳健，刺痛感仍是唯一在所有校正下均排除零效应的不良事件。逐项剔除分析和排除高电流离群研究未发现除刺痛感外的一致不良事件信号。
3.5.2 平行臂RCT中的脱落与不良事件相关终止
四项平行臂RCT的总体脱落率较低，每项研究报告的受试者损失为2至6人。所有纳入的平行臂RCT均未报告任何与不良事件相关的脱落。报告的退出归因于技术排除、任务表现标准或后勤原因（如时间限制或COVID-19相关干扰），而非与TIS相关的安全性或耐受性问题。
3.5.3 受试者内TIS研究中的不良事件
二十个受试者内研究臂（N = 531名受试者）纳入不良事件比例的描述性合并分析。固定效应logit分析中，报告的不良事件比例在各结局间存在差异，合并估计最高的为疲劳（27.3%；95% CI，21.1%–34.5%）、嗜睡（22.3%；95% CI，16.1%–30.0%）和刺痛感（22.2%；95% CI，16.2%–29.6%）。其余感觉性不良事件合并比例为瘙痒17.9%、疼痛13.8%、温热12%、灼烧感10.1%。非感觉性不良事件中，头痛报告频率较低（6.3%），头晕-眩晕和恶心合并比例最低（均为2.5%）。敏感性分析显示合并比例对合并模型和变换方式敏感，固定效应logit估计通常高于随机效应logit或Freeman–Tukey估计。排除低质量研究未实质性改变总体模式，而限制为使用结构化不良事件诱发的分析倾向于产生更高的比例，尤其对刺痛感和所有非感觉性不良事件。逐项剔除分析显示多数合并估计不由单一研究驱动。
4. 讨论
本Meta分析提供了TIS在人类受试者中安全性结局的首次定量综合。在24项研究和853名受试者中，TIS总体耐受性良好，不良事件报告率低，未记录到SAEs。在四项平行臂RCT中，大多数报告不良事件的合并风险估计接近零效应，置信区间包含零效应值1.0。刺痛感是唯一合并估计提示主动TIS期间发生可能性升高的不良事件，RR和RD分析均显示风险增加。其他不良事件未显示统计学显著组间差异，应解释为在所考察条件下未检测到统计学显著增加，而非风险可比的证据。受试者内分析为TIS暴露期间的不良事件频率提供了额外描述性背景，各结局的合并比例总体较低，多数事件发生不频繁且置信区间较宽。使用结构化诱发的研究中观察到的不良事件比例较高，可能反映了系统化问卷固有的检测敏感性增强，而非生物学相关风险的真正增加。
本研究的优势在于RCT中不良事件结局总体观察到的低异质性，表明所报告的安全性结局在研究间相对一致。平行臂RCT的受试者脱落率低，无因不良事件导致的终止。然而，现有安全性证据基于相对保守的刺激参数，多数方案涉及单次或短期暴露，尚不能充分表征重复、长期、高强度或临床优化治疗方案的安全性。局限性包括：现有数据主要反映短期TIS暴露，限制了对重复或长期方案的推广性；多数研究涉及健康、以年轻人为主的成年人，仅五项研究考察临床人群；不良事件报告方法的异质性可能导致低报和可比性降低。偏倚风险发现进一步限定了安全性证据的解释——多数随机研究未处于低偏倚风险，反复出现的关注涉及随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择性。
未来研究应通过更大规模的RCT、重复会话设计和纵向随访来解决这些缺口。不良事件报告标准化是关键优先事项，采用结构化、经过验证的工具（如Brunoni等人提出的tDCS不良效应问卷）将提高一致性。本研究提出了一套未来TIS研究安全性监测的最低框架，涵盖常见感觉性和不适相关效应、严重不良事件、客观程序安全性、耐受性相关研究影响以及严重程度和时间特征五个领域。
结论
本Meta分析表明，在低强度、单次和短期应用中，TIS在迄今开展的人类研究中总体耐受性良好，不良事件报告率低，未观察到SAEs。刺痛感是主动刺激期间唯一持续升高的感觉，其他不良事件发生不频繁且无显著组间差异。这些发现支持TIS作为可行的非侵入性神经调控方法的持续研究，并为未来转化和临床研究提供了经验性安全框架。现有安全性证据占据人类TIS参数空间的有限区域，主要包括健康成人样本、保守刺激强度和急性或短期暴露范式。更高强度方案、更长累积暴露、重复治疗方案和更广泛的临床人群仍未得到充分表征，在临床推广前需要专门的安全性评估。
