绝经前HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗中的不确定性与证据缺口：从证据到临床决策

《Annals of Oncology》：Navigating uncertainties and evidence gaps in adjuvant therapy for premenopausal women with HR+/HER2- breast cancer

　　

绝经前激素受体阳性（HR⁺）/HER2阴性（HER2^-）早期乳腺癌代表了一个临床独特的人群，其特征在于更具侵袭性的肿瘤生物学、独特的生存关注以及复杂的治疗决策。尽管已有来自专门试验和亚组分析的证据，但由于数据异质性、不断演变且通常从以绝经后女性为主的更广泛人群中外推，其管理仍具有挑战性。辅助内分泌治疗，加上在部分高危患者中加用CDK4/6抑制剂，仍是治疗的基石；然而，在卵巢功能抑制的最佳使用、解读基因组检测以指导化疗决策、选择延长内分泌治疗的候选者，以及处理依从性、治疗相关毒性、妊娠相关问题和生存关注等方面，仍存在重大不确定性。在此，研究人员综合了这些领域的当前证据，并提出了一个务实性临床框架，以在当代治疗格局中支持个体化治疗策略并优化该人群的护理。

卵巢功能抑制（OFS）在辅助内分泌治疗中的个体化

辅助内分泌治疗（ET）是绝经前HR⁺/HER2^-早期乳腺癌治疗的基石。5年他莫昔芬曾是标准，但OFS联合促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂可进一步降低复发和死亡风险。SOFT试验显示，他莫昔芬+OFS较单药他莫昔芬显著减少乳腺癌事件，依西美坦+OFS进一步获益，然而无总体生存（OS）差异。TEXT试验及联合分析也显示芳香化酶抑制剂（AI）联合OFS优于他莫昔芬联合OFS，但OS同样无显著改善。获益集中于高危患者，如年龄<35岁或接受化疗者；低-中危患者绝对获益很小。EBCTCG荟萃分析支持AI+OFS减少远处复发，但无死亡差异。ASTRRA试验表明，化疗后卵巢功能恢复的女性接受2年OFS加他莫昔芬也可改善无病生存（DFS）。SOFT/TEXT的STEPP分析提供了基于基线风险预测绝对获益的工具，但未经外部验证。OFS给药频率（每月与每三月）在抑制效果上相当，但雌二醇监测标准尚不明确。因此，治疗应基于风险-适应，他莫昔芬单药用于低危，他莫昔芬+OFS用于中危，AI+OFS用于高危，高危患者还应联合CDK4/6抑制剂。

基因组检测（genomic assays）在定制辅助化疗中的应用与解读中的不确定性

基因组检测如Oncotype DX复发评分（RS）和PAM50有助于减少不必要的化疗。然而，在绝经前患者中，其预测化疗获益的效用被化疗诱导的卵巢抑制所干扰。TAILORx和RxPONDER试验显示，化疗带来的部分获益可能源于“化疗-内分泌效应”而非直接细胞毒效应。RS在绝经前患者中的预测价值有限，尤其对于低-中危疾病，这一现象在MINDACT和OPTIMA试验中得到进一步支持。OPTIMA试验首次在绝经前患者中强制使用至少3年的OFS，结果显示，对于基因组低危患者，单独ET不劣于化疗+ET，提示内分泌治疗优化可能是化疗的替代方案。抗苗勒氏管激素（AMH）可能作为化疗获益的预测指标，高AMH水平（提示卵巢储备高）与更大的化疗获益相关。总体而言，临床决策应整合基因组和临床风险，并在不确定性下与患者共同决策。

绝经前女性的延长内分泌治疗（eET）

HR⁺乳腺癌的复发风险可持续至5年以上，延长内分泌治疗（eET）旨在降低这一“长尾”风险。在绝经前女性中，最有力的证据来自他莫昔芬延长治疗试验。ATLAS和aTTom试验显示，10年他莫昔芬较5年显著降低复发和乳腺癌死亡率，且与诊断时年龄无关。NSABP B-14未显示获益，可能因为入组低危患者。对于初始治疗后绝经状态发生变化者，MA.17试验支持转为AI治疗。然而，缺乏关于绝经前女性最佳eET时长或后续内分泌策略的随机数据。观察性研究表明，eET可降低复发风险，但最佳方案未定。正在进行的试验（如EMBER-4等）正在评估口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。临床工具如CTS5和乳腺癌指数（BCI）可能帮助选择患者，但多数证据来自绝经后人群。决策需平衡复发风险与长期毒性及生活质量影响。

绝经前患者特定的依从性挑战与安全问题

ET依从性是影响预后的重要因素，绝经前患者尤其是<35岁女性的依从性更差，约20%过早终止治疗。ET相关毒性是依从性不佳的主要原因，包括潮热、关节痛、疲劳、睡眠障碍、情绪问题和性功能障碍。多项真实世界研究显示，ET中断与较差的无病生存（DFS）和总生存（OS）相关。针对症状的管理策略：结构化运动、针灸、度洛西汀可改善关节痛；NK1/3R拮抗剂（如elinzanetant）可减轻血管舒缩症状；抗抑郁药和加巴喷丁也有效；疲劳可通过运动、认知行为疗法（CBT）改善；认知障碍建议认知康复和运动；骨健康需补充钙和维生素D，必要时使用双膦酸盐或地诺单抗；泌尿生殖综合征首选非激素润滑剂，局部雌激素需谨慎选择。数字健康工具如电子患者报告结局可能改善症状监测和依从性，但需注意数字素养。

辅助内分泌治疗与生育需求

生育计划是绝经前乳腺癌患者的核心关注点。ET期间妊娠因致畸风险而禁忌，且化疗可损害卵巢功能。现有证据表明，HR⁺乳腺癌治疗后妊娠不增加复发风险，一项系统综述和荟萃分析显示妊娠女性的OS甚至更好。POSITIVE前瞻性试验允许患者中断ET长达2年以尝试妊娠，结果显示5年复发率与外部对照（符合条件但未中断ET的患者）相当，且大多数患者成功妊娠并分娩。POSITIVE研究支持在低-中危、已完成至少18个月ET、希望生育的患者中暂时中断ET。生育力保存（如卵母细胞或胚胎冷冻）是安全的标准方法，GnRH激动剂可作为化疗期间的卵巢功能保护。建议尽早提供生育咨询，并整合至治疗决策中。

结论与未来方向

绝经前HR⁺/HER2^-早期乳腺癌的管理需超越风险分层，综合考虑内分泌敏感性、毒性管理、生育目标和患者偏好。目前证据缺口显著，缺乏专门针对该人群的试验。OFS是内分泌治疗基石，但需避免一刀切，未来应优化患者选择和疗程。基因组检测提供预后信息，但其对化疗获益的预测价值在绝经前患者中需谨慎解读，化疗获益可能主要由卵巢抑制介导。非依从性反映累积毒性和未满足的支持需求，应通过主动毒性管理、生存护理和数字健康工具改善。生育咨询必须成为治疗计划的一部分。未来研究应致力于整合肿瘤生物学与以患者为中心的护理，以改善长期结局和生活质量。