Immunity：免疫治疗新思路，让肿瘤更多地暴露自己

　　

癌症免疫治疗面临的最大挑战之一，或许并非免疫细胞不够强大，而是某些肿瘤的隐蔽性太强，让免疫细胞难以识别。

丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院等机构的研究人员近日揭示了携带p53抑癌蛋白突变的癌症如何隐身，让T细胞无法识别。研究提出了一种相应的治疗策略：改变癌细胞在表面展示的信息，从而使免疫系统能够更好地识别肿瘤。

这项研究成果于9月17日发表在《Immunity》杂志上。这一思路尤其适用于所谓的“冷”肿瘤，这类肿瘤含有的T细胞较少。胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、多种乳腺癌和胶质母细胞瘤通常被认为是免疫学上的“冷”肿瘤。

这项新研究揭示了肿瘤保持免疫沉默的一个关键原因：癌细胞可能根本无法展示有效的分子靶点。T细胞并不直接读取肿瘤的DNA，而是检测由HLA分子呈现在细胞表面的肽段。

如果癌症特异性的肽段从未展示在细胞表面，或者消失得太快，那么即使是功能强大的T细胞，也可能找不到持久的攻击目标。

共同通讯作者、丹娜-法伯癌症研究所的Ellis L. Reinherz博士表示：“免疫疗法无法攻击免疫系统看不到的东西。”

对p53来说，这个问题尤为关键。TP53基因突变几乎存在于一半的人类癌症中。由于许多TP53突变发生在肿瘤发展的早期阶段，随着肿瘤的生长，几乎所有癌细胞都会继承这些突变。

因此，这类“主干”突变一直被认为是极具吸引力的免疫治疗靶点。从理论上说，靶向其中一个突变就能打击整个肿瘤，而不仅仅是肿瘤的某个分支。然而，这一想法却往往难以实现。

研究人员利用一种超灵敏的质谱平台来测定肿瘤细胞表面实际展示的肽段。他们发现，p53对T细胞的可见度远低于根据DNA序列预测或计算机预测的结果。

例如，在针对相关HLA分子检测的175个预测的野生型p53候选肽段中，仅有5个被有效检测到。许多常见的致癌p53热点突变发生在加工效率很低的区域，从而完全避免了抗原呈递。

研究人员随后发现了其他几种逃逸途径。一些携带潜在强效p53靶点的肿瘤缺乏展示这些靶点所需的HLA分子。

以p53 I195F突变为例，癌细胞中一种名为ERAP1的酶活性过高，它能够破坏免疫原性强的p53片段，使其无法向T细胞展示。在体外实验中，敲除ERAP1或使用抑制剂阻断其活性，可恢复p53特异性T细胞对这些癌细胞的识别。

大多数癌症免疫疗法都侧重于这场战斗中的免疫方面。检查点抑制剂能松开T细胞上的分子“刹车”，而工程化TCR-T和CAR-T疗法则能提供大量高度活跃的免疫细胞。这项新研究表明，对于实体瘤而言，另一面也同样重要：首先，让癌症呈现出更好的靶点。

研究人员将这种方法称为“免疫肽组转变（immunopeptidome shift）”。不再仅依赖肿瘤选择展示的肽段，而是采用药物刻意改变抗原展示，从而促使癌细胞暴露新的肽段靶点。

这项研究指出了几种可能的途径，包括ERAP1抑制剂、能够与HLA分子结合并改变其可容纳肽类的小分子，以及改变RNA剪接的药物。如果能够有选择性地将此类药物输送至肿瘤，它们就有潜力创造出一组更广泛的新靶点。

“传统的观点是：如何让免疫系统更猛烈地攻击？” Reinherz谈道。“我们的研究结果则指向一个互补的问题：如何让肿瘤暴露更多信息？”

“如果我们能够通过药物改变癌细胞所展示的肽段，或许就能找到内源性T细胞、免疫检查点疗法和工程化T细胞发挥作用所需的靶点。”

这项研究揭示了肿瘤如何抑制理想的免疫靶点，并通过实验证明其中一种机制（ERAP1依赖性肽段降解）是可以逆转的。

因此，这项工作为未来旨在重塑肿瘤抗原展示的疗法开发提供了理论基础和一系列可验证的方法。