**身体适能与认知正常老年人脑结构、病理及认知的关联研究**

《npj Aging》：Associations of physical fitness with brain structure, pathology and cognition in cognitively normal older adults

　　

**摘要**

身体适能在认知储备（cognitive reserve, CR）和脑维持（brain maintenance, BM）中的作用尚不明确。本研究调查了353名认知未受损老年人（平均年龄=72.77±7.95岁；女性177名）的肌肉适能与有氧适能（VO?max）与脑健康及认知标志物的关联。肌肉适能包括握力、四肢骨骼肌质量和起立-行走测试（Timed-Up-and-Go, TUG）表现。研究评估了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）病理的血液生物标志物（Aβ????/Aβ????、p-tau217、GFAP）和神经可塑性标志物（BDNF、VEGF、Cathepsin-B）、灰质（gray matter, GM）体积与厚度、内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）tau负荷（[1?F]PI-2620 PET）、白质高信号及血管周围间隙（perivascular spaces, PVS）。较高的肌肉能力与较低的基底节PVS体积相关，而有氧适能与更大的MTL厚度和GM体积相关。尽管身体适能未调节病理-认知关联，但VO?max在tau之外解释了言语记忆的额外方差。这些发现表明身体适能与脑健康存在不同关联，同时为认知储备提供了有限支持。试验注册：该研究已在德国临床试验注册库注册（DRKS00032449；注册日期：2025-05-07；招募持续进行中）。

**身体适能与认知正常老年人脑结构、病理及认知的关联：一项横断面研究解读**

**一、研究背景与目的**

衰老是一个多维度过程，伴随认知功能逐渐下降以及代谢性、心血管性、脑血管性和神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）易感性的增加。然而，认知衰退的速度和程度存在显著个体差异，部分个体尽管年龄增长或存在疾病，仍能维持较高的认知表现。理解这种韧性的潜在机制已成为衰老研究的重点。在诸多被认为支持认知韧性的因素中，体育活动和结构化运动被认为是促进老年人认知保留、神经可塑性和脑健康的有力候选因素。这些效应可能通过认知储备（cognitive reserve, CR）和脑维持（brain maintenance, BM）相关机制发挥作用。

BM是指在老年期通过抵抗神经资源衰退和神经病理改变的发生来维持认知功能的能力。典型的年龄相关脑改变包括AD相关蛋白累积、白质病变、血管周围间隙扩大以及灰质萎缩。内侧颞叶尤其容易受到年龄相关萎缩和早期tau缠结累积的影响。尽管纵向研究最能捕捉BM轨迹，横断面设计也为生活方式与神经病理学之间的关联提供了有价值的见解。然而，身体活动与年龄相关病理改变之间的关系，特别是与作为脑稳态受损潜在标志的血管周围间隙（perivascular spaces, PVS）的关系仍不清楚。此外，以往关于身体活动与AD生物标志物关联的研究结果不一。虽有研究将较高身体活动与较低的血浆p-tau水平和较慢的颞叶tau累积联系起来，但MTL tau负荷与客观身体适能测量（如有氧适能）之间的关联在很大程度上仍未得到充分探索。

CR则指大脑应对或补偿年龄相关改变或神经病理损伤的能力。支持身体活动作为CR贡献因素的证据仍然不一，从阳性结果到无效结果均有报道。这种不一致可能反映了病理标志物选择、身体活动测量方法、研究人群和统计方法的差异。

流行病学研究报告了持续身体活动与老年人认知表现及海马体积之间的正向关联。神经可塑性相关因子，如脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和组织蛋白酶B，也被提出作为联系身体适能与脑健康和认知的生物学中介。然而，现有的多数横断面研究依赖自我报告的身体活动，容易产生回忆偏倚，可能无法准确反映实际活动水平。客观测量如有氧适能（VO?max）和肌肉适能提供了身体适能的标准化指标。为此，本研究采用综合评估策略，包括客观身体适能测量、深度神经心理学表型分析、AD病理和可塑性相关血液生物标志物以及基于影像的脑结构和病理结果。研究旨在回答四个关键问题：（1）较高身体适能（有氧和肌肉）是否与更好的认知表现相关；（2）身体适能是否与较低的脑病理负担相关，从而支持BM概念；（3）身体适能是否作为CR的代理指标；（4）灰质体积或厚度（尤其是海马和MTL）及神经可塑性标志物是否中介身体适能与认知结果之间的关联。

**二、研究设计与方法**

本研究分析了正在进行的认知正常老年人队列的基线数据，该队列是德国研究联合会SFB 1436“认知的神经资源”中“Z03——衰老和超龄的人类分子影像”核心项目的一部分。样本包括353名认知正常老年人，其中女性177名，年龄60-94岁（均值72.77岁），教育年限均值14.93年。

研究采用多模态评估方案，主要包括：（1）神经心理学测试：采用CERAD-Plus神经心理学评估组合确认认知正常状态，并采用扩展认知测试组合评估情景记忆（VLMT、逻辑记忆II、FCSRT）、视空间能力（ROCFT）、注意力和处理速度（SDMT）及语言流畅性（RWT），并计算PACC5复合z分数；（2）磁共振成像：使用3T扫描仪获取高分辨率结构像，通过ASHS算法量化海马亚区体积，通过FreeSurfer提取全脑灰质体积和MTL厚度，采用半自动管道分割基底节和半卵圆中心的PVS，使用LST-AI分割白质高信号；（3）tau PET成像：在亚样本中使用第二代tau示踪剂[1?F]PI-2620进行PET-MRI同步采集，采用MRTM2模型计算DVR值，提取MTL区域（内嗅皮质、海马旁回、梭状回和杏仁核）的平均DVR；（4）血液生物标志物：采用Lumipulse G600II系统测量血浆Aβ????/Aβ????、p-tau217和GFAP，采用ELISA测量血清BDNF、VEGF和Cathepsin B；（5）身体适能评估：肌肉适能包括握力（SAEHAN测力计）、四肢骨骼肌质量（生物电阻抗分析）和TUG测试，构建z分数复合指标；有氧适能通过症状限制性心肺运动试验在功率自行车上测量VO?max。统计方法包括线性回归模型、FDR多重比较校正、调节效应分析和中介分析。研究经马格德堡大学医学院伦理委员会批准，已在德国临床试验注册库注册（DRKS00032449）。

**三、研究结果**

**假设1：身体适能与认知表现的关联**

在调整年龄、性别和教育年限后，肌肉适能复合指标与整体认知（PACC5、CERAD）或情景记忆（VLMT、ROCFT）均无显著关联。个体肌肉适能组成指标（TUG、ASMM、握力）的分析也未显示与认知结果的显著关联。同样，VO?max未能显著预测整体认知或情景记忆表现。未观察到身体适能与性别对认知表现的显著交互作用。因此，假设1未得到支持。

**假设2：身体适能与脑病理抵抗（脑维持）**

较高的肌肉能力与较低的基底节PVS体积显著相关（β = ?0.384，padjusted = 0.010）。VO?max与基底节PVS体积的负向关联未通过FDR校正（padjusted = 0.089）。在肌肉适能的组成指标中，较好的TUG表现与较低的基底节PVS体积相关（β = ?0.266，padjusted = 0.024），而ASMM和握力无此关联。两种身体适能测量与其他病理标志物（CSO PVS、WMH、MTL tau PET DVR、p-tau217、Aβ????/Aβ????、GFAP）均无显著关联。假设2得到部分支持。

**假设3：身体适能作为认知储备的代理指标**

在肌肉适能样本中，较高的Aβ????/Aβ????与较好的PACC5表现相关，较高的GFAP水平与较差的VLMT延迟回忆相关。肌肉适能未调节Aβ????/Aβ????与PACC5之间的关联。GFAP与肌肉适能对VLMT表现存在显著交互作用，但较高肌肉适能个体中GFAP与记忆的负向关联反而更强。在VO?max亚样本中，较高的MTL tau PET DVR与较差的VLMT延迟回忆相关。VO?max未调节tau与记忆之间的关联，但在包含VO?max和MTL tau PET DVR的模型中，较高VO?max独立预测更好的延迟言语回忆（β = 0.047，p = 0.016），额外解释7.6%的方差。因此，基于主要调节分析，没有发现身体适能作为CR代理指标的证据。

**假设4：身体适能与认知功能关联的神经生物学机制**

由于两种身体适能均与认知表现无显著关联，根据预设分析策略未进行中介分析。在身体适能与脑结构和可塑性标志物的关联中，较高肌肉能力与较低的右侧前海马体积相关；较高ASMM与较低右侧前海马体积和较低全脑灰质体积相关，而较好TUG表现与较大全脑灰质体积和MTL厚度相关。较高有氧适能与较大的全脑灰质体积和MTL厚度相关。身体适能与可塑性标志物（BDNF、VEGF、Cathepsin B）之间无显著关联。

**四、讨论与结论**

本研究在认知正常老年人中检验了有氧适能和肌肉适能与认知表现、脑结构以及AD和脑血管病理标志物的关联。主要发现如下：（1）两种身体适能均与认知表现无直接关联；（2）较高有氧适能与更好的脑结构完整性（较大的全脑灰质体积和MTL厚度）相关，较高肌肉适能与较低的基底节PVS负担相关，这在一定程度上支持BM概念；（3）肌肉质量意外地显示出与脑体积的负向关联，但这种关联主要由体成分因素驱动；（4）有氧适能在tau病理之外独立预测言语记忆，但未调节tau-记忆关联，为CR提供的证据有限；（5）身体适能与神经可塑性标志物无显著关联。

本研究的优势在于采用客观的有氧和肌肉适能测量，而非依赖自我报告的身体活动。然而，横断面设计限制了因果推断。研究结论提示，身体适能与老年期更好的脑健康相关，与BM概念一致；但与认知表现或认知储备的直接关联证据有限。未来需要纵向和干预性研究来确定改善身体适能是否能促进BM、增强对年龄相关病理的韧性或两者兼有。