载脂蛋白A4通过调控肾脏成纤维细胞状态及细胞间通讯在肥胖相关慢性肾脏病早期中的保护作用

《Nutrition & Diabetes》：Apolipoprotein A-IV deficiency rewires renal fibroblast states and intercellular communication during early obesity-associated chronic kidney disease

　　

摘要

目的

肥胖是慢性肾脏病（CKD）发生和进展的主要危险因素。载脂蛋白A4（Apoa4）是脂质和葡萄糖代谢的关键调节因子，同时具有免疫调节特性。本研究旨在探讨Apoa4在肥胖相关CKD早期肾脏细胞群体中的作用。

方法

野生型（WT）和Apoa4基因敲除（KO）小鼠被喂食高脂饮食（HFD）以建立早期肥胖相关CKD模型。采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）表征肾脏细胞异质性、转录改变和细胞间通讯。关键发现进一步通过整体RNA测序、组织学分析和在HFD喂养的WT及KO小鼠中的救援实验进行验证。

结果

Apoa4缺乏加重了成纤维细胞的代谢功能障碍和肾脏纤维化，伴随成纤维细胞数量减少以及细胞外基质组织、免疫调节和组织修复能力受损。细胞-细胞通讯分析显示，Apoa4缺失重塑了成纤维细胞信号网络。Apoa4缺乏的成纤维细胞接受了增强的促生长（ncWNT、EGF）、促凋亡（FASLG）及其他病理性信号，同时表现出对周围细胞免疫激活型IFNG信号响应的减弱。相反，Apoa4缺乏促进了成纤维细胞来源的促生长IGF和促纤维化THBS信号向其他肾脏细胞群体的传递，同时减弱了抗纤维化EDN、免疫调节CSF以及免疫调节ANGPTL和ANNEXIN信号。

结论

Apoa4缺乏在早期肥胖相关肾损伤期间改变了肾脏成纤维细胞状态及成纤维细胞介导的细胞间通讯，突显了Apoa4在维持肾脏微环境稳态中的保护作用。