高通量成像揭示阿尔茨海默病病理与神经炎症的区域及性别特异性模式

《Scientific Reports》：Advanced quantitative mapping of Alzheimer’s disease neuropathology and microglial activation in post-mortem hippocampal tissue

　　

摘要

我们开发了一种高通量成像工作流程，用于对65例来自南加州大学阿尔茨海默病研究中心（USC ADRC）的死后海马和内侧颞叶切片进行空间定位映射，这些病例按阿尔茨海默病神经病理学改变（ADNC）水平低、中等和高进行分级。切片针对小胶质细胞（Iba1）、淀粉样蛋白-β（4G8）和神经原纤维缠结（NFTs；Gallyas染色）进行染色，并使用基于像素的机器学习方法（Ilastik）进行分析。淀粉样蛋白病理被分类为致密型、弥散型或细胞内淀粉样前体蛋白（APP）阳性型；小胶质细胞被归为分枝状、棒状和变形虫状三种形态。弥散型淀粉样斑块在整个病程中增加最为显著，尤其在海马下托和齿状回分子层，而致密型斑块和细胞内APP则集中在内嗅皮层和嗅周皮层。NFT负担在男性中升高，尤其是在旁海马皮质区域。小胶质细胞形态随AD进展发生变化，高ADNC病例中分枝状形态减少，变形虫状形态增加。CA区域中的棒状小胶质细胞在高ADNC病例中与淀粉样蛋白相关，在低ADNC病例中与tau蛋白相关。在非载脂蛋白E（ApoE）ε4携带者中，记忆障碍与淀粉样蛋白病理的相关性更强，女性淀粉样蛋白负担更高，而男性则表现出更多与NFT相关的认知下降。这些发现揭示了具有区域和性别特异性的病理和神经炎症模式，为驱动认知下降的机制提供了新的见解，并为未来的诊断和治疗策略提供了参考。