奥马维洛酮通过分子"撬棍"式构象扰动降解STING抑制衰老相关炎症

《Nature Communications》：Omaveloxolone functions as a molecular crowbar-like degrader of STING to alleviate aging-related inflammation

　　

摘要

STING信号通路的异常激活与衰老相关炎症有关，但目前尚无针对STING的药物获得临床批准。本研究通过高通量筛选发现，OmaVeloXolone（奥马维洛酮，一种已获FDA批准用于治疗Friedreich共济失调的药物）是一种强效的STING降解剂（DC₅₀ = 118 nM，D_max = 98.6%）。OmaVeloXolone以高亲和力（K_D = 21.4 nM）非共价结合于STING配体结合域（LBD）的底部，并表现出"撬棍"式行为，与STING构象失稳一致：它阻碍LBD的闭合，增加疏水暴露，并降低热稳定性。这种构象扰动被认为增强了E3泛素连接酶HUWE1对其的识别，导致STING赖氨酸残基K236/K347/K370发生K27连接的泛素化及蛋白酶体降解。在体内，OmaVeloXolone可耗竭STING，抑制下游炎症信号，并改善老年雄性小鼠的衰老相关炎症表型。由于OmaVeloXolone同时也是已知的NRF2激活剂，这些体内获益可能反映了炎症通路与抗氧化通路的双重调控。本研究揭示了OmaVeloXolone是一种分子"撬棍"式STING降解剂，并为通过构象扰动靶向STING提供了机制框架。