Science：自闭症风险突变揭示了大脑基因活动的两种相反模式

自闭症谱系障碍（ASD）与超过1200个风险基因相关，这引发了一个根本性的问题：这些不同的基因改变对大脑的影响方式是否截然不同，还是它们都指向共同的生物学机制？由韩国基础科学研究院（IBS）突触脑功能障碍研究中心金恩俊教授领导的研究团队，在携带不同自闭症风险突变的小鼠中发现了两种截然相反的脑基因活动模式。通过分析超过1000个小鼠脑转录组，研究人员发现，基因不同的模型可以根据共同的分子改变进行分组，这为研究自闭症相关机制和对实验药物的反应提供了一个新的框架。

　　

自闭症谱系障碍 (ASD) 与 1200 多个风险基因相关，这引发了一个根本性的问题：这些不同的基因变化对大脑的影响方式完全不同，还是它们都趋向于共同的生物学机制？

由韩国基础科学研究院（IBS）突触脑功能障碍研究中心金恩俊教授领导的研究团队，在携带不同自闭症风险突变的小鼠中发现了两种截然相反的脑基因活动模式。通过分析超过1000个小鼠脑转录组，研究人员发现，基因不同的模型可以根据共同的分子变化进行分组，这为研究自闭症相关机制和对实验药物的反应提供了一个新的框架。

两组小鼠在参与神经细胞间通讯和基因活性调控的基因方面表现出相反的变化。它们对氟西汀和锂的分子反应也不同，这表明这些模式可能有助于研究人员比较不同基因型小鼠模型的药物效应。

寻找不同突变之间的共同模式

以往对自闭症风险基因的研究揭示了大脑发育和功能的诸多变化。然而，许多实验仅关注单个突变或少量小鼠模型，因此难以确定不同遗传病因之间共同存在的生物学变化。

为了应对这一挑战，研究人员分析了17种基因工程小鼠前额叶皮层的RNA测序数据。这些突变影响了参与突触通讯、基因表达调控和细胞信号传导的基因。研究对象包括雄性和雌性小鼠，以及在出生后早期发育阶段暴露于氟西汀或锂的小鼠组。

分析结果揭示了两大分子组。第一组中，参与突触通讯的基因普遍表达降低，而与染色质调控和RNA加工相关的基因表达升高。第二组则呈现相反的模式。

这一区别源于对基因表达、RNA剪接以及往往协同活跃的基因网络的多项互补分析。这表明，这两组基因反映的是分子变化的重复模式，而非单一分析方法的结果。

“基因发现揭示了自闭症的非凡多样性，但仅凭多样性并不能解释其生物学机制，”共同通讯作者裴美贤博士说。“我们的研究表明，许多不同的基因突变最终会汇聚成数量有限的分子脑状态，这为我们提供了一个框架，让我们能够从共同的生物学层面而非单个基因层面来理解自闭症。”

同一种突变可以产生不同的分子模式

研究人员发现，分组并非仅由基因突变决定。在17个小鼠品系中，有7个品系中携带相同突变的雄性和雌性小鼠却属于不同的分子组。

这些模式也随着发育而变化。当研究团队对四个具有代表性的小鼠品系在发育后期阶段进行检测时，一些小鼠保持了原有的分组，而另一些则发生了转换。与前额叶皮层相比，海马体中的两组区分并不那么明显。

这些研究结果表明，自闭症风险突变的分子效应可能取决于性别、发育阶段和脑区。因此，这些分组代表的是依赖于特定情境的脑基因活动模式，而不是分配给单个基因的固定类别。

为了探究这些模式的细胞基础，研究人员还分析了来自205只小鼠的约一百万个单个细胞核的基因表达。两组小鼠在多种脑细胞群中均表现出差异。第一组小鼠某些神经元和胶质细胞群的相对比例变化更为广泛，而两组小鼠在多种细胞类型中均表现出不同的基因活性模式。

研究结果表明，不同的分子模式源于不同脑细胞类型之间的协调变化，而非单一神经元群体的作用。

对实验药物的不同反应

随后，研究团队考察了这两个分子组对氟西汀（俗称“百忧解”）和锂剂的反应。这两种药物此前已在特定小鼠模型中被研究过其对自闭症相关行为的影响，但均未被证实为治疗自闭症核心症状的有效手段。

在第一组中，药物使某些基因集的表达更一致地趋向于对照组小鼠所观察到的模式；第二组则表现出更显著的差异，且影响因所分析的基因集和细胞类型而异。

这些药物并未逆转脑细胞群体相对比例上的差异，其作用主要集中在特定的基因表达程序上，包括某些选定的神经元群体中。

这些结果表明，分子分组可能有助于研究人员探究为何不同小鼠模型对实验药物的反应存在差异。然而，基因表达的变化并不一定意味着行为的改善，该研究也未能证实这两种药物的临床疗效。

探讨这些模式是否适用于人类

为了检验研究结果的更广泛适用性，研究人员考察了另外三种小鼠品系，并分析了此前收集的40名自闭症患者和17名正常对照者前额叶皮层的转录组数据。这些额外的小鼠品系可暂归入上述两个分子群体中。在人类数据中，研究人员还发现了两个具有相反突触基因活性模式的亚群。

但人类中的模式与小鼠中的模式并不完全相同。在人类样本中，涉及免疫相关通路的变化更为显著，而其他一些分子差异则不那么明显。此外，现有的人类数据也无法让研究人员将亚群归属与特定的自闭症风险突变联系起来。

研究人员强调，这些发现尚属初步结果。该研究并未确立自闭症的两种临床类型，也未提供预测个体症状、支持需求或药物反应的方法。

“我们没有问是哪个基因发生了突变，而是关注不同突变是否在大脑中产生共同的分子模式，”主任金表示，“这一视角揭示了在遗传学上不同的自闭症类型之间存在令人惊讶的共性。”

这项研究为探究在遗传差异较大的小鼠模型中共享的分子机制奠定了基础。未来的研究需要结合转录组分析与行为测量、脑回路研究以及额外的实验性治疗手段，以确定这些分子模式能否有助于指导疗法的研发与评估。