σ1受体与NMDA受体的细胞内串扰：神经精神药物治疗的新机制见解

《Cells》：Intracellular Crosstalk Between NMDA and Sigma-1 Receptors: A Novel Mechanistic Insight Relevant to Neuropsychiatric Pharmacotherapy

　　

摘要专业翻译 σ1受体（σ1R）曾被认为是一种阿片受体，现已被证实是一种多功能分子伴侣蛋白，在调节神经元信号传导、神经保护及突触可塑性方面发挥关键作用。越来越多的证据表明，σ1R与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）之间存在紧密的功能关联，后者是兴奋性神经传递和钙依赖性神经元过程的核心介导因子。本综述总结了σ1R与NMDAR活性所共有的信号通路，包括钙稳态、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMKs）、蛋白激酶C（PKC）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，同时涉及cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、核因子κB（NF-κB）和B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）等转录调控因子。实验数据表明，最初被定性为NMDAR拮抗剂的药物——如氯胺酮、右美沙芬和美金刚——同样可与σ1R相互作用，提示其治疗效果可能源于对两种受体系统的协同调控。上述发现共同表明，σ1R是确保NMDAR正常功能的关键调控元件，而该相互作用的破坏可能导致兴奋性失衡，进而参与神经精神疾病的病理生理过程。将σ1R–NMDAR串扰视为一个整合的信号轴，有助于开发双靶点治疗策略，旨在改善精神及神经退行性疾病中的神经元韧性和临床预后。

论文主体内容总结

1. 引言

重度抑郁症（MDD）是全球最常见且致残率最高的神经精神疾病之一，给社会和经济带来沉重负担。尽管研究投入巨大，抑郁症发病率仍持续上升，凸显了对更有效、更个体化治疗策略的迫切需求。MDD的病理生理机制涉及多因素，包括单胺能、GABA能和谷氨酸能系统神经传递的改变、下丘脑–垂体–肾上腺轴失调、脑源性神经营养因子（BDNF）信号受损以及微生物群–肠–脑轴的紊乱。传统抗抑郁药主要基于单胺神经递质理论，但其疗效有限、起效延迟且副作用显著。NMDAR拮抗剂（如氯胺酮及其衍生物）的出现，通过调节谷氨酸能神经传递和突触可塑性，展现了快速且持久的抗抑郁效果，从而革新了抗抑郁治疗的概念框架。σ1R作为一种独特的细胞内分子伴侣蛋白，参与神经保护、神经可塑性及多种神经递质系统的调节，激活σ1R可调节钙信号、BDNF表达及细胞应激状态下的细胞韧性，被视为神经精神疾病治疗的有前景靶点。然而，σ1R与NMDAR之间的相互细胞信号串扰仍未得到充分表征，理解这一分子相互作用可能重新定义快速起效抗抑郁药的作用机制。本综述旨在全面分析神经元细胞中σ1R与NMDAR之间的信号相互作用及其在神经精神药理学中的机制相关性。研究采用结构化文献检索策略，以PubMed数据库为主要检索源，结合MeSH主题词和自由文本关键词进行系统筛选，纳入同行评审期刊全文文献，排除肿瘤学、放射性配体及新化合物合成等范围外研究，最终以定性方式综合证据并归纳为主题类别。

2. σ1R受体

σ1R是一种独特的配体操纵型分子伴侣蛋白，在结构和功能上均不同于经典神经递质受体。尽管最初被认为是新型阿片受体，现主要被认定为分子伴侣，但“受体”一词因历史原因得以保留，反映其结合多种配体的能力。静息状态下，σ1R与免疫球蛋白结合蛋白（BiP）形成复合物，内质网（ER）钙耗竭可导致该复合物解离。σ1R广泛分布于中枢神经系统（CNS），在海马、大脑皮层、小脑及脊髓运动神经元中浓度尤高，这些脑区参与认知、情感和运动控制，凸显其与正常神经元功能及神经精神疾病机制的相关性。此外，σ1R在肝脏、心脏和免疫细胞等外周组织中也有表达。亚细胞水平上，σ1R主要定位于ER，富集于线粒体相关内质网膜（MAM）——这是钙交换、脂质代谢和细胞应激信号传导的关键界面。σ1R调节ER与线粒体之间的Ca²⁺信号，并通过调控ER处活性氧（ROS）水平控制神经元树突棘分支形成。σ1R还通过激活NF-κB调控抗凋亡蛋白Bcl-2的基因表达。新兴证据表明，σ1R通过减轻氧化应激、促进线粒体完整性和神经营养信号传导（尤其是BDNF通路调节）发挥强效神经保护作用。σ1R功能障碍已被涉及多种神经退行性和神经精神疾病的发病机制，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和MDD。

3. NMDAR

NMDAR是一种谷氨酸门控离子通道，在兴奋性神经传递、突触可塑性和学习记忆等认知过程中发挥核心作用。结构上，NMDAR为异源四聚体复合物，通常由两个 obligatory NR1（GluN1）亚基和两个NR2（GluN2，A–D）或较少见的NR3（GluN3，A–B）亚基组成。功能性受体需要谷氨酸与协同激动剂甘氨酸或D-丝氨酸同时结合，并需去极化解除镁离子（Mg²⁺）阻断，从而允许钙和钠内流及钾外流。NMDAR广泛分布于CNS，在海马、前额叶皮层和大脑皮层密度最高。细胞水平上，NMDAR主要定位于兴奋性突触的突触后致密区，但也存在突触外群体并执行不同信号功能。突触NMDAR激活通过钙依赖性激活CaMKII、CREB和BDNF信号促进神经可塑性和细胞存活，而过度或持续激活（尤其是突触外受体）则触发兴奋毒性级联反应，导致氧化应激、线粒体功能障碍和神经元死亡。NMDAR功能失调已被涉及多种神经精神及神经退行性疾病，包括MDD、精神分裂症、阿尔茨海默病和缺血性卒中。氯胺酮及其代谢物（2R,6R）-羟基去甲氯胺酮的快速抗抑郁作用发现，重塑了治疗范式，表明短暂NMDAR抑制可恢复突触连接并诱导快速神经可塑性适应。然而，完全阻断NMDAR也会导致神经可塑性破坏。

4. σ1R与NMDAR串扰

σ1R与NMDAR之间的功能相互作用是调节神经元兴奋性、钙稳态和突触可塑性的关键机制。两种受体在CNS中高表达，并深度参与决定神经元在生理和病理条件下存活或变性的过程。NMDAR通过谷氨酸依赖性钙内流介导兴奋性神经传递，而σ1R作为配体调节型伴侣蛋白，通过调节离子通道活性、蛋白质折叠和细胞内信号级联来微调细胞对应激条件的反应。二者的相互作用形成动态调控网络，维持神经保护与兴奋毒性之间的精细平衡。

4.1. σ1R与NMDAR亚基的相互作用

激活后，σ1R从其抑制性结合蛋白BiP解离，并与多种膜蛋白和胞质蛋白相互作用，其关键靶点之一是NMDAR复合物，主要是NR1亚基。生化和电生理研究证据表明，σ1R可与NMDAR亚基发生物理结合，从而调节受体向细胞表面的运输和功能反应性。通过这种相互作用，σ1R可根据细胞环境、配体类型和神经元活动状态增强或减弱NMDAR介导的电流。σ1R激动剂刺激后，NR1亚基表达和磷酸化可被差异性调节，表现为上调、下调或无显著效应。NR2A亚基也呈现类似变异性，σ1R激动剂可增强其免疫反应性和蛋白水平，或降低其表达。相比之下，NR2B亚基似乎基本不受σ1R激活影响。此外，σ1R拮抗剂可降低NR1蛋白表达，凸显σ1R对特定NMDAR亚基的调节性影响。

4.2. σ1R与NMDAR激活的共同下游通路

σ1R和NMDAR共享多条汇聚的细胞内信号通路，构成其在神经元存活和可塑性中作用的基础。σ1R激动剂可通过间接激活PKC升高细胞内Ca²⁺水平，而σ1R激动剂(+)-SKF-10,047可抑制NMDA诱导的原代神经元Ca²⁺内流，表明σ1R在过度兴奋刺激条件下可能充当调节性缓冲器。NMDAR介导的Ca²⁺内流是σ1R激动剂调节NMDAR介导电流所必需的，支持双向反馈机制的存在。σ1R拮抗可降低磷酸化CaMKII水平，并减弱NMDA诱导的CaMKII磷酸化，而σ1R激活可增加CaMKIV表达并恢复CaMKIIα自身磷酸化。σ1R激活促进pan-PKC从胞质转位至质膜，增强酶活性，该机制与NMDAR介导的钙内流激活PKC的途径平行。PKC和PKA均参与σ1R依赖性NMDAR NR1亚基上调。σ1R激动剂通过PI3K激活增加Akt磷酸化，进而恢复CREB激活和BDNF表达。σ1R刺激增强ERK1/2磷酸化，与NMDAR驱动的促存活效应一致，但σ1R激动剂也可增加p38 MAPK磷酸化，而σ1R拮抗可降低p38磷酸化。在σ1R敲除小鼠中，NMDAR活性降低伴随nNOS激活减弱和NO产生减少；σ1R药理学抑制可抑制nNOS–NO–CREB信号，且该效应可被NMDA给药逆转。谷氨酸刺激激活NF-κB，而σ1R激动剂处理可有效抑制该激活；σ1R激动剂还可减少谷氨酸诱导的caspase-3激活，并在体内兴奋毒性脑损伤模型中减弱caspase-3裂解和DNA片段化，同时增强谷氨酸暴露后抗凋亡基因Bcl-2的表达。

4.3. 神经类固醇

神经类固醇是一类重要的内源性调节因子，对σ1R和NMDAR均发挥调节作用。多种神经类固醇（包括孕烯醇酮、脱氢表雄酮（DHEA）和孕酮）对σ1R具有高亲和力。DHEA和孕烯醇酮（及其硫酸酯）作为σ1R激动剂，但孕烯醇酮与σ1R的相互作用可能更复杂，也可作为反向激动剂；孕酮则被认定为σ1R拮抗剂。同时，这些化合物中的许多也调节NMDAR功能——在低浓度下增强受体活性，或在过度刺激条件下发挥抑制作用——从而维持兴奋性平衡并防止谷氨酸诱导的兴奋毒性。通过这种双向调节，神经类固醇可微调钙信号，影响CaMKII和Akt等下游激酶，并增强BDNF等神经营养因子的表达。

5. 连接σ1R与NMDAR功能的药理学方法

NMDAR的药理学调节长期被视为减轻兴奋毒性和重建神经元平衡的关键策略。多种临床相关化合物的药理作用最初归因于其NMDAR拮抗剂角色，但越来越多的证据表明其中许多药物也与σ1R相互作用，这种双重活性使其成为更广泛的σ1R–NMDAR相互关系中的额外机制纽带。

5.1. σ1R在NMDA和谷氨酸诱导兴奋毒性中的神经保护作用

鉴于兴奋毒性被认为是神经退行性过程的主要促成因素，大量研究聚焦于识别有效的NMDAR活性调节剂。大量研究表明σ1R激动剂是兴奋毒性条件下治疗干预的有前景候选药物。实验发现一致表明，σ1R激活可赋予针对NMDAR介导兴奋毒性、后续神经元细胞死亡以及体内脑损伤的显著神经保护作用。

5.2. NMDAR拮抗剂

右美沙芬（DXM）最初被定性为NMDAR拮抗剂，在σ1R–NMDAR相互作用日益被认可为关键调节机制的神经退行性和神经精神背景下，展现出额外治疗潜力。DXM的抗惊厥和神经保护作用可被σ1R拮抗剂消除，表明其有益作用也依赖于σ1R激活。电生理记录显示DXM降低诱发的兴奋性突触后电流（eEPSCs）峰值幅度，该效应与σ1R激动剂活性平行。DXM和σ1R激动剂均可减轻缺血损伤后严重低灌注皮层区域的扩展，并抑制创伤性扩散去极化和缺氧去极化，而缺乏σ1R亲和力的经典NMDAR拮抗剂无法产生可比效应。σ1R阻断可消除DXM诱导的缺氧去极化保护，证实σ1R参与的必要性。DXM类似物二甲吗喃通过σ1R激动作用在缺血性卒中中发挥保护作用。氯胺酮作为一种新型速效抗抑郁药，最初被定性为非竞争性NMDAR拮抗剂，但累积证据表明σ1R对其作用机制有显著贡献。σ1R激动剂共给药可增强氯胺酮的抗抑郁疗效，近期研究还发现氯胺酮可通过外泌体促进σ1R从星形胶质细胞转移至神经元。苯环利定（PCP）是一种众所周知的非竞争性NMDAR拮抗剂，可引发拟精神病和运动刺激效应，σ1R激动剂给药可有效减弱PCP诱导的运动过度和潜伏学习损伤，慢性PCP处理可降低海马CA1区和齿状回的σ1R免疫反应性。美金刚是一种低亲和力非竞争性NMDAR拮抗剂，广泛用于阿尔茨海默病治疗，结合研究表明其对σ1R仅具有弱亲和力（Ki ≈ 20 μM），功能证据提示特定条件下可能存在药理学相关性，但σ1R对美金刚药理效应的贡献仍不明确。

6. 结论

越来越多的证据表明σ1R的功能活性与NMDAR信号密切相关且动态关联。两种受体信号系统共享众多细胞内通路，包括钙依赖性级联、CaMKs、PKC、PI3K/Akt、MAPKs以及CREB和NF-κB等转录调节因子，凸显其在维持神经元兴奋性、突触可塑性和细胞存活中的协调作用。药理学研究进一步支持这种相互关系，多种最初被认定为NMDAR拮抗剂的化合物（如氯胺酮和DXM）也表现出σ1R介导的活性。神经类固醇作为两种受体的内源性配体，强化了σ1R–NMDAR生理界面的存在。这些发现强调了将σ1R–NMDAR相互作用视为统一治疗靶点的重要性，尤其是在兴奋–抑制失衡和谷氨酸能功能障碍突出的神经精神疾病中。σ1R活性可能使NMDAR得以正常功能调节，σ1R失调可能促成神经精神疾病的病因或进展。未来治疗策略可能受益于同时针对σ1R调节和NMDAR信号的双靶点方法。

7. 局限性与未来方向

本综述存在若干局限性，最主要的是筛选过程中潜在的主观偏倚。所选研究采用不同的研究设计和实验模型，这种异质性导致数据解释和综合的困难。实验模型主要基于动物，因此研究结果与潜在临床应用之间存在兼容性差距。此外，关于σ2受体亚型的数据非常有限，故重点放在σ1R亚型。尽管大多数研究为临床前研究，但精神科和神经病学领域已出现关于σ1R–NMDAR潜力的新兴临床数据。σ1R–NMDAR串扰的分子基础机制研究方法被认为是临床前和临床研究的有前景靶点，定义这些相互作用为精确设计新药提供了潜在策略，同时将这种串扰纳入现有药物作用机制的解释也是一个有趣的研究方向。