白细胞计数升高但C反应蛋白正常可独立预测代谢综合征与心肌梗死：前瞻性队列中遗传易感性与饮食修饰的证据

《Nutrients》：Elevated White Blood Cell Counts Despite Normal C-Reactive Protein Independently Predict Metabolic Syndrome and Myocardial Infarction: Evidence for Genetic Susceptibility and Dietary Modification in a Prospective Cohort

　　

摘要专业翻译 背景/目的： 白细胞（WBC）计数升高与C反应蛋白（CRP）是已确立的与心脏代谢疾病相关的炎症标志物。然而，在CRP未升高的情况下，WBC升高是否仍具有预后意义尚不明确。本研究旨在探讨WBC升高但CRP正常是否能预测代谢综合征（MetS）和心肌梗死（MI）的发生，并研究其遗传基础及饮食可修饰性。方法： 这项前瞻性队列研究纳入了54,744名韩国成年人，平均随访时间为五年。研究人员在基线时将参与者分为仅WBC升高组（WOE；WBC ≥ 6.2 × 109/L且CRP < 1.0 mg/dL）或WBC与CRP均正常组（低风险组）。采用Cox比例风险模型估计MetS和MI发生风险。全基因组关联研究（GWAS）鉴定了与WOE相关的遗传变异，据此构建加权遗传风险评分（GRS），并在英国生物银行（UK Biobank，n = 352,394）中进行验证。GRS与饮食的交互作用采用经验证的106项半定量食物频率问卷和24小时膳食回顾进行评估。结果： 与低风险组相比，WOE与MetS（HR = 1.82，95% CI：1.57–2.11）和MI（HR = 1.60，95% CI：1.25–2.04；均p < 0.001）发生风险增加独立相关。17q21.1和6p21.3位点的免疫相关变异在英国生物银行中得到验证。在遗传高风险个体中，坚持韩式均衡饮食和较高的整体饮食质量分别将WOE的遗传易感性减弱了16%（p = 0.042）和30%（p = 0.031）。结论： WBC升高但CRP正常可独立预测MetS和MI的发生。这些发现提示，将WBC与CRP共同纳入炎症风险评估，并结合遗传和饮食信息，可能有助于更精准的心脏代谢风险分层。

论文解读

一、研究背景与问题

慢性低度炎症日益被认为是连接代谢紊乱与心血管风险的核心机制。C反应蛋白（CRP）作为临床最广泛使用的系统性炎症生物标志物，多项大型前瞻性研究已证实其升高与代谢综合征（MetS）、2型糖尿病和心血管疾病风险增加相关。然而，CRP主要反映由IL-6等炎症细胞因子驱动的肝脏急性期反应，可能因急性感染、组织损伤和肥胖而一过性升高，并不完全代表持续的免疫激活状态。此外，CRP水平存在显著的种族差异，东亚人群的基线CRP浓度系统性低于西方人群，这可能限制基于CRP的风险分层在韩国及其他亚洲队列中的敏感性，导致对心脏代谢风险的系统性低估。

循环白细胞（WBC）计数是反映全身白细胞动员和固有免疫激活的便捷指标。一项涵盖168,000名患者的荟萃分析证实了WBC参数升高与MetS的显著关联，前瞻性研究也报告WBC升高可独立预测2型糖尿病和心血管事件。重要的是，即使在常规正常参考范围内，这些关联依然存在，提示WBC捕捉了CRP未能完全反映的免疫激活维度。由于WBC和CRP反映炎症反应中互补但不同的组成部分，WBC升高而CRP正常的个体可能代表一种持续以白细胞为主的免疫激活亚群，这类人群在基于CRP的常规筛查中会被系统性遗漏。然而，WBC-CRP不一致表型（即CRP未升高情况下的WBC升高）的预后意义此前缺乏系统研究，其遗传基础及饮食模式能否修饰该遗传风险也尚属未知。基于此，研究人员开展了本研究。

二、研究设计与核心发现

本研究利用韩国健康检查者研究（HEXA）队列，纳入54,744名韩国成年人，平均随访五年，系统评估了WBC-Only Elevated（WOE）表型（WBC ≥ 6.2 × 10⁹/L且CRP < 1.0 mg/dL）对MetS和MI发生风险的预测价值。研究发现，与WBC和CRP均正常的低风险组相比，WOE组在充分调整人口学、代谢和生活方式因素后，MetS发生风险增加82%（HR = 1.82，95% CI：1.57–2.11），MI发生风险增加60%（HR = 1.60，95% CI：1.25–2.04），两者均具有统计学显著性。Kaplan-Meier曲线显示各免疫表型间累积发病率随随访时间逐渐分化。排除癌症患者的敏感性分析结果一致。

全基因组关联研究（GWAS）鉴定出多个与WOE相关的全基因组显著位点，最强关联位于17q21.1（GSDMB–IKZF3区域）、6p21.3（MHC区域）和2q21.3（MCM6–LCT区域），这些位点主要映射至免疫调控区域。其中10个具有预测功能意义的变异（5个错义变异和5个3′-UTR变异）被用于构建加权遗传风险评分（GRS），并在英国生物银行（n = 352,394）中成功验证。基因-饮食交互分析显示，韩式均衡饮食（KBD）和整体饮食质量（以韩式健康饮食指数HEI衡量）可显著减弱高遗传风险个体的WOE易感性，分别降低16%和30%的额外风险，而高咖啡摄入则放大遗传风险。

三、主要技术方法

研究人员采用多学科交叉的研究策略。首先，基于HEXA前瞻性队列（2004–2013年首次招募，2012–2016年第二次招募）开展流行病学分析，使用Cox比例风险回归模型评估WOE表型与MetS和MI的关联。其次，利用韩国生物芯片（KoreanChip）进行基因分型，开展全基因组关联研究（GWAS），以逻辑回归比较WOE组与低风险组，并在英国生物银行（UK Biobank）中进行跨种族验证。再次，基于106项半定量食物频率问卷（SQFFQ）和24小时膳食回顾评估饮食摄入，通过主成分因子分析提取四种饮食模式，并使用韩式健康饮食指数（HEI）和膳食炎症指数（DII）评估饮食质量。最后，通过似然比检验评估GRS与饮食模式及生活方式因素之间的交互作用。

四、研究结果

4.1 基线特征与饮食摄入差异

研究将参与者分为四类免疫表型：低风险组（n = 21,828）、WOE组（n = 32,187）、双升高组（n = 575）和急性炎症组（n = 154）。与低风险组相比，WOE组男性比例更高（37.1% vs. 28.9%），代谢特征更差，包括更高的BMI、腰围、收缩压和舒张压、甘油三酯及γ-谷氨酰转移酶（γ-GTP）水平。在能量调整后，WOE组多种微量营养素摄入显著低于低风险组，提示相对能量需求而言饮食质量较差。WOE组对西式饮食模式的依从性更高（37.9% vs. 30.8%），对植物性饮食模式依从性更低（29.2% vs. 33.3%），整体HEI评分较低，体力活动较少，饮酒量和吸烟率更高。

4.2 WOE与临床结局的前瞻性关联

在充分调整模型中，WOE独立预测MetS（HR = 1.82）和MI（HR = 1.60）的发生。Kaplan-Meier曲线显示不同免疫表型间累积发病率随随访时间逐渐分化，log-rank检验p < 0.001。排除癌症患者的敏感性分析结果一致，证实了WOE作为独立风险因素的稳健性。

4.3 WOE相关遗传变异

GWAS鉴定出13个全基因组显著变异，其中10个具有预测功能意义的变异被纳入GRS构建。最强信号位于17q21.1（GSDMB–IKZF3区域）和6p21.3（MHC区域），涉及粒细胞集落刺激因子（CSF3）、Gasdermin A（GSDMA）、HLA-C和HLA-DQA1等免疫调控基因。英国生物银行验证确认了风险等位基因方向的一致性。高错义GRS（OR = 1.47）和高3′-UTR GRS（OR = 1.50）均与WOE患病率呈分级关联。值得注意的是，高GRS与MetS发生率呈负相关，提示这些变异可能存在多效性效应。

4.4 基因-饮食交互作用

KBD（p交互 = 0.042）和HEI（p交互 = 0.031）与GRS存在显著交互作用，高饮食依从性分别将高GRS个体的WOE额外风险降低16%和30%。相反，高咖啡摄入放大遗传风险（p交互 = 0.043）。这些发现表明，整体饮食质量而非特定抗炎营养素可修饰WOE的遗传易感性。

4.5 免疫表型-饮食交互与MetS

饮食模式可修饰免疫表型与MetS发生风险的关联。WOE在所有饮食模式中均显示MetS风险升高，双升高组风险最高。较高的HEI和KBD评分与各免疫表型组内更低的MetS发生率相关，且饮食质量较低时WOE的中间风险更为突出。

五、讨论与结论

本研究证实WOE表型是MetS和MI的独立预测因子，这类人群在仅基于CRP的筛查中会被系统性遗漏。WOE的生物学机制可能涉及以白细胞动员为特征的持续性低度固有免疫激活，而未达到触发肝脏急性期反应（CRP升高）的阈值。GWAS鉴定的免疫调控位点（涉及固有免疫的CSF3、GSDMA和适应性免疫的HLA-C、HLA-DQA1）为WOE的独立生物学基础提供了直接遗传证据。健康饮食模式（尤其是KBD和整体高饮食质量）可减弱遗传易感性，提示遗传易感个体的心脏代谢风险并非固定不变，而是可通过饮食干预加以修饰。本研究存在观察性设计无法推断因果、炎症标志物仅基线测量、残余混杂、饮食评估报告偏倚及MI事件数较少等局限性。研究结论认为，将WBC纳入炎症风险评估并结合遗传和饮食信息，有助于更精准的心脏代谢风险分层，尤其在基线CRP水平较低的东亚人群中具有重要临床意义，为精准预防策略提供了依据。