下一次大流行会有预警吗？——基于适应度景观原型与失败溢出事件的病原体出现风险评估

《SCIENCE ADVANCES》：Will there be a warning for the next pandemic?

　　

如何最优化地分配资源以对抗病原体出现（pathogen emergence）的威胁，仍然是一个重要的开放问题。利用表征人畜共患宿主库（zoonotic reservoirs）与人类中从基因型到适应度（fitness）之间联系的原型（archetypes），研究人员表明，在一系列合理条件下，具有大流行潜力（pandemic potential）的病原体在人类中的出现不太可能以可检测到的失败尝试为先兆。然而，“失败”的出现事件数量包含了关于人畜共患病原体出现潜力的信息，并应修改研究人员对潜在适应度景观（fitness landscape）的信念。这项工作表明，对出现而言最重要、可修正的风险因素可能是改变适应度景观的现象，例如桥梁物种（bridge species）中的病毒生态学和人类免疫景观（immunological landscapes）。

**研究背景与问题**

新发病原体是当前人类健康和生计面临的最大威胁之一。2020年SARS-CoV-2全球大流行造成超过2700万人死亡；1918年“大流感”导致多达1亿人死亡，约占当时全球人口的10%；HIV自1983年发现以来已造成超过3300万人死亡。面对这种威胁，大量资源被投入到病原体监测和防控中，包括对非人类储库中循环病毒的检测（如USAID PREDICT/DETECT项目）、对动物到人类溢出现象的监测与应对、农场与实验室的生物安全措施，以及针对可能大流行病原体的疫苗和医疗对策储备。尽管这些投入巨大，但与大流行造成的损失相比仍显微不足道。然而，如何最有效地分配这些资源以应对病原体出现的威胁，仍是一个重要的开放问题。

许多被列入“可能大流行威胁”名单的病原体，是因为它们已被证明能感染人类，但人际传播能力有限或仅有自限性传播链。例如，中东呼吸综合征（MERS-CoV）和尼帕病毒（Nipah virus）都表现出人类中的自限性传播。传统上，更频繁的自限性传播链被视为病原体可能出现的警示信号。但研究人员提出另一种解读：反复发生的、未能造成大流行的溢出事件，可能恰恰说明该病毒在没有重大进化或生态改变的情况下不具备大流行能力。基于这一矛盾，本研究回顾了病原体出现的历史证据，并开发了一个定量框架来评估出现风险。

**研究内容与主要结论**

研究人员采用“适应度景观”（fitness landscape）原型来概括基因型到适应度的联系。在人类宿主中，病毒达到大流行关键状态（即基本繁殖数R>1）所需的突变可能表现为逐步上升的“山丘”（fitness hill）、突变积累过程中适应度中性的“悬崖”（fitness cliff），或先降后升的“山谷”（fitness valley）。在动物储库中，这些突变对病毒适应度的影响可能递增、中性或递减。通过数学模型和贝叶斯推断，研究人员证明，在一系列合理条件下，具有大流行潜力的病原体在人类中的出现不太可能被可检测的失败尝试所预警；然而，失败溢出事件的数量包含关于人畜共患病原体出现潜力的信息，应更新对潜在适应度景观的信念。研究还指出，最重要的可修正风险因素可能是改变适应度景观的现象，如桥梁物种中的病毒生态和人类免疫景观。该论文发表于《SCIENCE ADVANCES》。

**主要技术方法**

本研究为理论建模研究，无样本队列。研究人员设定一个需要五个关键突变才能获得大流行能力的病毒模型。首先，构建六种适应度景观原型组合（人类：山丘、悬崖、山谷；动物储库：递增、平坦、递减）。然后，通过差分方程系统计算在不同动物适应度选择模式下，动物储库中具有不同突变数量的病毒平衡流行率。接着，模拟人类感染中病毒复制数量，假设其遵循对数正态分布（均值为9，标准差为2，即10^9±2次复制），计算从不同突变起点达到关键性的概率。最后，采用贝叶斯框架（使用rstan包，MCMC方法），将失败溢出事件作为观测数据，更新不同景观组合的后验概率。

**主要结果**

1. **成功大流行病毒通常在实现大流行潜力后才被检测到**。通过分析基因组测序时代的大流行病毒（H1N1pdm、SARS-CoV-2）与常见溢出病毒（MERS-CoV、尼帕病毒、埃博拉病毒、亨德拉病毒、多种禽流感等），发现前者在检测时已具备超临界人际传播所需的全套特征（R已大于1），而后者在自限性传播链中一般未发展成严重威胁。唯一例外是mpox：在2017年尼日利亚疑似地方性流行之前，已有多年“口吃式”传播链的报告；其2022年的全球传播，可能主要由停止牛痘接种导致的免疫下降以及输入高风险网络所致，而非病毒遗传改变。

2. **在原型适应度景观上的出现概率**。以需要五个突变的“悬崖”景观为例，当进入人体的病毒已有四个关键突变时，在人类感染典型的病毒载量范围内，达到关键性的概率接近100%；已有三个突变时，概率从0%到100%不等，取决于感染病毒载量；若只有两个或更少突变，则概率几乎为零。同时，动物储库中病毒数量极其庞大（假设约10¹⁰次感染、每次10¹⁰次复制，总数>10²⁰）。