不可切除II–III期非小细胞肺癌大分割放疗：系统技术综述与实践推荐

《Cancers》：Hypofractionation in Unresectable Stage II–III NSCLC: A Systematic Technical Review and Practical Recommendations

　　

摘要专业翻译 背景： 同步放化疗（cCRT）后序贯1年巩固性度伐利尤单抗（durvalumab）治疗，目前仍是不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案，但长期生存仍然有限，约20%的患者出现局部区域复发。大分割放疗（HypoRT）可通过提高生物有效剂量（BED）、缩短总治疗时间（OTT）并可能减轻放疗诱导的淋巴细胞减少，从而改善治疗比。 目的： 明确哪些不可切除II–III期NSCLC患者最可能从根治性大分割放疗（联合或不联合全身治疗）中获益，并确定安全实施大分割放疗方案所需的技术要点、勾画边界及剂量学要求。 方法： 遵循PRISMA原则，对PubMed、EMBASE、CENTRAL和Web of Science数据库（2010年1月–2024年1月，英文文献）进行系统检索。纳入标准为接受BED10 > 40 Gy治疗的不可切除NSCLC，允许接受诱导全身治疗或靶向治疗；综述类文献纳入作为背景参考。由6名独立评审员对文献进行筛选。研究分为非光子与光子两大类，光子研究进一步分为非同步与同步策略。提取临床结局（剂量、分割方案、α/β=10时的生物有效剂量（BED10）、2 Gy/次等效剂量（EQD2）、总治疗时间（OTT）、随访时间（FU）、中位无进展生存期（mPFS）、中位总生存期（mOS）、局部控制率（LC）、≥3级毒性（G3））及技术参数（体位固定、模拟定位、GTV成像、CTV/PTV边界、照射技术、图像引导放疗（IGRT）、危及器官（OAR）限量）。 结果： 共检索到340篇文献（170篇重复），最终纳入26项包含II–III期患者的研究（共1155例患者）：包括1项前瞻性队列研究、5项I期、12项II期、1项III期及2项I/II期剂量递增试验，另含2项碳离子和3项质子治疗系列研究。其中13项为采用当代模拟定位技术的光子研究。临床呈现两种截然不同的场景。A组（非同步含铂方案；166例采用现代4DCT模拟定位的患者）结果差异显著：从采用同步推量（SIB）方案至75 Gy、0%≥3级毒性、mPFS达40个月，到以化疗为主导的方案出现70%的4级化疗相关毒性。仅发现1项III期随机试验，报告2年局部控制率为85.8%。B组（同步策略；14项含铂研究中采用现代模拟定位技术的9项）中位BED达89.7 Gy（最高剂量体积），中位OS为20个月，≥3级毒性范围为10–20%，研究层面中位5级毒性率为5.5%（范围0–17.8%；431例可评估患者中34例致死事件，占7.9%），在剂量递增最激进的随机分组中升至20.8%（11/53），在最高剂量递增队列中达22.2%（2/9）；自适应SABR推量至70 Gy/15次虽获得高局部控制率，但伴随具有临床意义的致死性毒性。致死性毒性仅限于BED10超过100 Gy且覆盖整个肿瘤体积并同步含铂化疗的方案；而将等效BED限制于代谢定义亚体积且不联合同步化疗的方案未出现≥3级事件。 结论： 根治性大分割放疗在不能耐受和可耐受的不可切除II–III期NSCLC人群中均具有可行性，但随机对照证据仍然稀缺且异质性较大。当采用现代4DCT模拟定位、IGRT和调强照射技术，在严格正常组织保护下对经仔细筛选的患者实施高BED照射时，获益最为一致。激进同步全身治疗及剂量递增方案中的致死性毒性模式提示应保持谨慎，并需开展具有统一最低技术标准的前瞻性临床试验。

论文主体内容学术总结

1. 引言

不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案为同步放化疗（cCRT）后序贯1年巩固性度伐利尤单抗。大分割放疗（HypoRT）在肺癌中是一种具有改善上述结果潜力的治疗策略，其潜在优势基于三个主要机制：提高所交付的生物有效剂量（BED），从而转化为更高的局部控制率；缩短总治疗时间（OTT），降低加速再增殖的可能性；以及通过缩短总治疗时间来降低放疗诱导的淋巴细胞减少风险。国际肺癌研究协会（IASLC）近期发表了关于加速大分割放疗（联合或不联合同步化疗）前瞻性研究的系统综述，结论为随机证据稀缺，建议谨慎使用，并在适当时采用先进放疗技术。然而，该综述中仍有一些方面定义不足，包括哪些患者最可能从此策略中获益、安全实施大分割放疗方案的最低技术要求，以及采用中度大分割方案时靶区勾画和剂量约束的共识指南。

2. 材料与方法

研究在PubMed、EMBASE、CENTRAL和Web of Science数据库中进行系统检索，纳入2010年1月至2024年1月发表的英文文献。检索策略包括以下术语及其组合：“non-small cell lung carcinoma”、“NSCLC”、“stage III”、“unresectable”、“inoperable”、“radiation dose hypofractionation”和“hypofractionation”。纳入标准为不可切除NSCLC、BED₁₀大于40 Gy、英文文献、单次剂量大于2 Gy且小于8 Gy，以及允许诱导全身治疗或靶向治疗。排除体外研究、非人类研究、会议摘要和无法在线获取的论文。分割方案按单次剂量分类：常规分割（d = 1.8–2.2 Gy）、中度大分割（d > 2.2–4.0 Gy）和超分割（SABR样，d > 4.0–8.0 Gy）。超过8 Gy/次的分割方案被排除，因为线性二次模型在该范围内有效性不确定。文献检索结果由六名独立评审员审查。纳入文献分为非光子和光子研究两类，光子研究进一步分为非同步策略和同步策略。记录的主要临床结局变量包括：总给药剂量、分割方案、BED₁₀、2 Gy/次等效剂量（EQD2，假设α/β = 10）、OTT（周）、中位随访时间、mPFS、中位总生存期和≥3级毒性。技术变量包括：固定类型、模拟定位技术、GTV勾画所用成像方式、CTV和PTV外扩边界、治疗实施技术、IGRT技术和OAR约束。该综述已在PROSPERO注册。采用美国国立卫生研究院（NIH/NHLBI）研究质量评估工具评价纳入研究的方法学质量。

3. 结果

检索共识别340篇文章，其中170篇为重复文献。共分析31项研究：2项前瞻性队列、11项I期、2项I/II期、15项II期和1项III期。其中3项I期研究包含IV期人群，2项包含IV期患者。唯一已发表的III期试验仅纳入II期和III期疾病。III期是大分割放疗研究最多的分期（30项研究），其次为II期（18项）。共1373例患者接受大分割方案治疗。仅包含II期和III期疾病的研究中，1155例患者分布于26项研究。其中2项采用碳离子治疗，3项采用质子治疗。在21项光子研究中，作者聚焦于当代常规技术，选取使用4DCT或慢CT模拟定位的研究，共13项研究、644例患者。光子组中出现两种可能的患者人群和治疗策略：A组为非同步含铂方案，B组为同步含铂方案。

A组：非同步含铂策略

共纳入4项研究——1项I期、2项II期和1项III期——包含166例未接受同步治疗、采用现代模拟定位技术和光子放疗的不可切除II期和III期患者。Ohri等人发表的I期试验纳入25例不适合化疗的患者，接受3个周期诱导性帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗，随后行PET扫描：若代谢肿瘤体积超过20 cc则给予55 Gy/20次，若≤20 cc则处方48 Gy/20次，治疗结束后继续巩固性帕博利珠单抗至多1年。该试验mPFS为26个月，28%出现III级毒性，无IV级或V级毒性。两项II期研究已发表。Parisi等人的研究在放疗前后给予新辅助和巩固化疗，对原发灶给予30 Gy/5次、淋巴结区域25 Gy/5次。Zhang等人的研究不联合任何全身治疗，通过同步推量（SIB）将剂量递增至75 Gy，该人群mPFS达40个月且无≥3级毒性，与Parisi组报告的9.7个月和70%IV级毒性形成鲜明对比。唯一已发表的III期试验纳入96例不适合同步全身治疗的患者，随机分为常规分割（2 Gy/天至60 Gy）与大分割（4 Gy/天至总剂量60 Gy）。两组1年OS无显著差异（大分割组37.7% vs 常规组44.6%），但大分割组局部控制率数值更高（85.8% vs 66.1%，p = 0.34）。

B组：同步含铂策略

共识别9项采用当代模拟定位的同步研究：3项I期研究（61例患者）和6项II期研究（417例患者），B组共478例患者。同步治疗采用含铂方案，以卡铂-长春瑞滨（CBDCA-VNR）方案最常见。同步研究中，最高剂量体积的中位BED₁₀为89.7 Gy（范围59.5–115.5），对应EQD2为74.6 Gy（范围49.6–96.3）。在剂量递增I期研究中，Wu等人的试验规模最大（28例患者），采用40 Gy/10次诱导放疗后对残余代谢病灶行序贯推量，无治疗间歇。序贯推量在三个队列中递增：25 Gy（低剂量组）、30 Gy（中剂量组）或35 Gy（高剂量组），均分5次给予。主要终点为最大耐受剂量（MTD），未达到。低剂量组2例患者出现G3毒性，高剂量组2例患者出现5级肺毒性。高剂量组2年LC为100%，中位PFS为10.5个月。II期研究中，Cooke等人的研究纳入107例患者，随访时间最长（73.3个月），因入组缓慢提前终止。患者接受至少72 Gy，3 Gy/次共24次，每日1次。剂量递增仅影响原发肿瘤体积，淋巴结区域处方2.75 Gy/次。递增的单次剂量范围为3 Gy/次至5.4 Gy/次。队列按PET摄取随机分为两组：A组推量体积包含所有病理摄取，B组推量体积覆盖SUVmax 50%及以上的病理摄取。所有患者均接受调强放疗，全肿瘤组1年局部控制率达97%，但15%出现5级毒性。Qiu等人的研究采用诱导放疗至51 Gy/17次，间歇最长90天后行CT检查并重新计划，对残余病灶推量15–18 Gy/5–6次，总BED₁₀达84.15 Gy，2年局部控制率66.5%，G3毒性24.8%，G5毒性3.3%。

3.1 基于BED范围的研究分层

13项光子研究按最高剂量体积的生物有效剂量分为四个预设分层：低剂量（BED₁₀低于60 Gy）、标准剂量（60–79.9 Gy）、递增剂量（80–99.9 Gy）和消融剂量（100 Gy及以上）。本综述中的致死性毒性集中在消融层，但仅限于递增剂量覆盖整个肿瘤体积且同步含铂化疗的情况。

3.2 纳入研究的质量评估

对单臂I期、II期、I/II期和前瞻性队列研究应用病例系列研究质量评估工具（9项），对随机试验应用对照干预研究质量评估（14项）。该文献的两个结构性特征主导了评估：绝大多数研究为非对照病例系列；随机试验中参与者和结局评估者盲法普遍缺失。无研究被评为差。Ohri 2024（SPRINT）、Qiu 2021（GASTO1011）、Wu 2024、Parisi 2019、Zhang W 2015、Urbanic 2018和Van Diessen 2020获得良好评级。

3.3 治疗体积勾画

各研究靶区定义存在显著异质性。约半数队列在PET/CT上勾画GTV，其余使用CT（或CT联合可选PET）。最当代和粒子治疗研究一致纳入18F-FDG-PET，多个近期系列在4DCT或吸气末成像上定义内GTV（iGTV）以考虑呼吸运动。原发灶CTV从GTV外扩最常见为5–8 mm，少数系列采用组织学适应性边界。选择性淋巴结照射（ENI）为例外而非常规：大多数现代光子研究仅治疗受累淋巴结（GTV-N + 5 mm），而碳离子系列有意纳入预防性肺门和纵隔淋巴结区域。最激进的消融推量设计减少或消除了CTV边界，将推量处方至残余代谢体积且几乎无外扩。PTV边界在使用4DCT/iGTV运动管理的研究中集中在5 mm左右，在较老的3D研究中为10–15 mm。治疗比最有利的试验是将呼吸运动补偿纳入iGTV并采用紧致（≤5 mm）PTV边界的研究。

3.4 最常用的危及器官限制

肺体积方面，V20（≤30–35%）和平均肺剂量（≤16–20 Gy）的组合是最常用的约束对。脊髓几乎普遍以最大剂量≤45 Gy为约束，但多个大分割方案收紧至≤37–40 Gy。食管报告最为异质：研究分别使用平均剂量（≤34 Gy）、最大剂量、V35–V55或受照长度约束。心脏约束通常以V40（≤40–50%）或平均剂量限制表达。臂丛神经和近端支气管树的约束仅少数研究报告，主要是粒子治疗系列和治疗中央型或超中央型肿瘤的研究。

3.5 纳入研究的合格标准

13项研究中使用四种不同的体能状态工具，仅4项规定了定量肺功能阈值，无研究报告经过验证的合并症指数。值得注意的是，体能状态要求与治疗策略的对应方向与预期不符：本综述中最严格的两组合格标准属于非同步研究，而两项同步研究纳入了ECOG 2患者。

3.6 毒性系统综合

≥3级毒性按器官系统报告，涵盖食管、肺、大血管和血液学毒性。6项研究报告致死性（5级）毒性，5项报告致死性出血。研究层面中位5级毒性为5.5%（范围0–17.8%），431例可评估患者中34例致死事件（7.9%）。血液学毒性方面，两项研究提示严重毒性归因于化疗而非放疗：Parisi等人报告12例患者出现4级中性粒细胞减少、4例出现4级白细胞减少，无严重急性正常组织放疗事件；Roy等人报告的2例致死事件均为低钠血症和中性粒细胞减少。淋巴细胞减少仅在GASTO 1011试验中描述。89例患者中50例（56.2%）出现3级淋巴细胞减少，另有19例（21.3%）出现4级，即89例中69例（77.5%）发生≥3级淋巴细胞减少，尽管放疗交付时间为30天。同一试验记录了分级量表无法捕捉的生理代价：平均DLCO从预计值的79.9%降至70.7%，间歇后FEV1/FVC%和DLCO%与总生存显著相关，FEV1/FVC%降至41–59%的患者2年生存率为0%。

4. 讨论

本综述与IASLC近期关于加速大分割放疗的结论一致：前瞻性和随机证据仍然稀缺，且已发表研究在分期、意图和技术方面存在异质性，应谨慎使用并采用先进放疗技术。本综述通过将分析限制在不可切除II–III期疾病的根治性治疗，获得了13项研究、644例患者的更同质化和临床可操作的队列；并通过将患者分为两个实用临床场景——不能接受同步策略的患者（A组）和使用大分割同步含铂策略以强化治疗和缩短OTT的患者（B组）——为每组制定不同的推荐。

A组：非同步含铂策略

该人群证据以小型I–II期经验和单一III期试验为主，疗效和安全性均存在显著异质性。Zhang等人不联合任何全身治疗，报告mPFS为40个月且无≥3级毒性；而Parisi等人将加速放疗与新辅助和巩固化疗联合，mPFS仅为9.7个月，70%为4级化疗相关毒性。因此，在虚弱患者中，毒性负担主要由化疗成分而非大分割放疗本身驱动，精心设计的高BED单纯放疗方案可同时实现有效性和良好耐受性。基于帕博利珠单抗的SPRINT方案（诱导免疫治疗、PET适应性放疗、巩固免疫治疗；mPFS 26个月，28% 3级毒性，无4–5级事件）展示了一种生物学上合理、免化疗的替代方案。Iyengar等人的唯一随机III期试验在体能状态较差的患者中比较了60 Gy/30次与60 Gy/15次（4 Gy/次），未发现总生存显著差异，但大分割组局部控制数值更优（85.8% vs 66.1%，p = 0.34）。同一试验报告大分割组2级毒性显著更多，但放疗归因的3–5级事件两组相似。A组数据总体提示：不建议在大分割放疗期间给予化疗，而应考虑以代谢影像引导的剂量递增策略，并探索与免疫治疗的潜在协同效应。

B组：同步含铂策略

在此场景中，大分割用于强化局部治疗和压缩OTT。9项同步研究中，最常见方案为含铂方案（以卡铂-长春瑞滨最常见），中位OTT为4.6周，中位BED₁₀达82 Gy。然而，在同步背景下，不受控制的剂量和强度递增可能通过致死性正常组织毒性抵消局部控制优势：研究层面中位5级毒性为5.5%，在PET-Boost试验的PET亚体积组达20.8%（11/53），在Wu等人最高剂量递增队列达22.2%（2/9），CALGB 31102第3组为33.3%（2/6）。Wu、Cooke和Qiu的研究采用选择性剂量递增策略，基于代谢影像对诱导治疗后的残余病灶递增剂量。尽管1年局部控制率达80–97%，但高达20.8%的组别5级毒性率使该方法不建议在常规临床实践中使用，尤其推荐在临床试验框架内进行。

4.1 全身治疗与当代格局

两项近期进展需调整对本综述中较早期研究的解读。PACIFIC-2试验显示同步放化疗联合度伐利尤单抗未改善PFS或OS且增加早期毒性，强化了免疫治疗应属于巩固阶段而非同步阶段的观点。在EGFR突变的不可切除III期疾病中，LAURA试验确立了根治性放化疗后奥希替尼（osimertinib）作为新标准，中位PFS为39.1个月对比5.6个月（HR 0.16）。这些试验强调任何未来的大分割策略必须围绕——而非替代——分子分层的巩固治疗来设计。在13项光子研究的644例患者中，仅1例接受巩固性度伐利尤单抗；仅Ohri等人按设计整合了检查点抑制剂。将放疗从六周缩短至三周可使巩固治疗窗口提前约三周。此外，无纳入研究按分子状态分层，仅Katsuta等人报告了分子状态。因此，建议未来大分割试验中记录PD-L1和分子状态。

4.2 临床和技术问题

两个组的共同主题是放疗质量——而非仅仅是处方剂量——决定局部控制与毒性之间的平衡。13项光子研究中仅部分使用4DCT或慢CT模拟定位。治疗比最有利的试验一致结合了4DCT模拟定位、PET/CT靶区勾画、调强照射、图像引导和明确的OAR约束；相反，致死性毒性集中在最激进递增的队列中。Wu试验的亚组分析具有说明性：推量ITV（bITV）较小的患者PFS优于bITV较大的患者，强调高剂量组织体积——而非仅处方剂量——决定治疗比。这些观察支持将最低技术标准——4DCT模拟定位、基于PET/CT的GTV定义、基于ITV的运动管理、IMRT/VMAT照射、每日IGRT和前瞻性规定的OAR约束——定义为未来任何前瞻性大分割试验的合格标准。NRG-LU004（ARCHON-1）是一项在PD-L1高表达局部晚期NSCLC中进行的I期研究，两个初始组比较了加速大分割放疗（60 Gy/15次）与常规分割（60 Gy/30次），均联合放疗前两周开始的度伐利尤单抗，初步安全性分析显示毒性特征良好。SWOG S1933是一项在II期或III期NSCLC且体能状态处于临界状态患者中开展的大分割放疗后阿替利珠单抗（atezolizumab）巩固治疗的先导研究，已于2026年2月完成入组。

5. 局限性

证据主体以小型、单臂、异质性研究为主，跨越十余年的分期、影像和照射技术演变；仅一项随机试验直接比较大分割与常规分割，且该试验在体能状态较差的患者中进行。BED比较假设α/β为10，未捕捉大分割对中央型和超中央型结构的差异性晚期毒性风险。淋巴细胞减少、免疫治疗巩固和分子亚型的报告不一致，限制了对当代PACIFIC/LAURA范式的直接整合。此外，纳入证据早于当前标准治疗：13项光子研究的644例患者中仅1例接受巩固性度伐利尤单抗，仅1项试验按设计整合了检查点抑制剂。因此，本综述的推荐仅基于放疗终点，需要在计划巩固全身治疗的人群中进行前瞻性确认。最后，仅纳入英文全文发表的研究可能引入选择偏倚。

6. 结论

根治性大分割放疗在不可切除II–III期NSCLC全谱系中均可行，但当前证据稀缺、异质性大且大多为非随机，日常临床实践应谨慎应用，最好在临床试验框架内进行。两种场景明确区分：在不给予同步化疗的情况下，单纯大分割放疗或联合免疫治疗提供了高BED根治性选择，毒性特征可接受。唯一针对明确选择为不适合化疗人群的随机支持来自Iyengar等人，其报告大分割组2年局部无复发生存率为85.8%，常规分割组为66.1%，无生存差异。相比之下，在适合同步策略的候选者中，同步大分割可缩短OTT并强化局部治疗，但不受控制的剂量递增具有临床显著的致死性毒性风险，须谨慎权衡。该亚组中，选择性PET引导剂量递增并严格正常组织保护应为强制性要求。两种场景下，现代技术（4DCT模拟定位、基于PET/CT的靶区勾画、IMRT/VMAT、每日IGRT和明确的OAR约束）是获得有利治疗比的主要决定因素。基于现有证据，根治性大分割放疗应对最高剂量体积靶向BED₁₀ 80–100 Gy（对应EQD2 67–83 Gy），以10至25次分割交付，总治疗时间不超过4周。BED₁₀超过100 Gy的递增应限于代谢定义的亚体积，且在临床试验之外不应与同步含铂化疗联合。未来前瞻性试验应统一这些最低技术标准，预先规定淋巴细胞减少和巩固全身治疗，并设计为补充——而非替代——当代PACIFIC和LAURA治疗范式。