《Genes》：Biomarkers in Clear Cell Renal Cell Carcinoma: From Biological Association to Clinical Decision-Making
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脂质代谢不再仅仅被视为细胞膜生物量或三磷酸腺苷（ATP）的来源。目前已有研究提出，脂质代谢是一个调控系统，决定哪些代谢物进入细胞核、哪些染色质修饰酶被激活，以及哪些转录状态在疾病进展过程中趋于稳定。本综述建立了一个机制性的跨疾病研究框架，重点强调代谢物通量、亚
脂质代谢不再仅仅被视为细胞膜生物量或三磷酸腺苷（ATP）的来源。目前已有研究提出，脂质代谢是一个调控系统，决定哪些代谢物进入细胞核、哪些染色质修饰酶被激活，以及哪些转录状态在疾病进展过程中趋于稳定。本综述建立了一个机制性的跨疾病研究框架，重点强调代谢物通量、亚细胞区室化、细胞类型特异性以及染色质状态的时间持续性。研究人员综合了近年来将脂质代谢与癌症、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中染色质重塑相关联的证据，并强调了新兴的单细胞多组学（single-cell multi-omics）和空间脂质组学（spatial lipidomics）技术如何可能塑造潜在的靶向代谢的表观遗传治疗策略。在癌症和脑部疾病中，脂质通量改变乙酰辅酶A（acetyl-CoA）、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）以及具有生物活性的脂肪酸衍生物的可及性，从而重塑组蛋白乙酰化、DNA和组蛋白甲基化、染色质可及性以及转录因子活性。在癌症中，从头脂肪生成（de novo lipogenesis）、乙酸清除、脂肪酸氧化（FAO）和磷脂重塑维持细胞核内乙酰辅酶A池，促进致癌性超级增强子（super-enhancers）的形成，并支持细胞在缺氧、酸中毒和治疗应激下的存活。在神经退行性疾病中，线粒体功能障碍、胆固醇稳态失衡、鞘脂代谢紊乱、氧甾醇积累以及小胶质细胞脂滴形成可能扭曲神经元维持、突触可塑性和炎症消退所需的表观遗传程序。然而，神经退行性疾病并非呈现一致的乙酰化不足状态；相反，它们表现出分期、区域和细胞类型特异性的染色质重塑，某些易损位点的低乙酰化与其他位点的高乙酰化并存。通过比较脂质-表观基因组偶联在增殖性与退行性疾病中的差异，研究人员认为相同的代谢节点在不同细胞背景下可产生显著不同的病理结局，这为更精准的治疗设计提供了基础。
论文主体内容总结
1. 引言
论文指出表观基因组是遗传上相同的细胞获得不同表型、维持谱系同一性并适应环境应激的功能层。DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性并非孤立作用，而是受细胞代谢通路密切影响。脂质代谢在染色质调控中占据独特地位，因为脂质通路产生用于组蛋白乙酰化的乙酰辅酶A，通过胆碱和磷脂酰胆碱代谢影响甲硫氨酸循环通量和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）可及性，通过线粒体氧化还原状态改变NAD+依赖性去乙酰化，并产生调节核受体、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和炎症转录程序的信号脂质和短链脂肪酸。在癌症中，肿瘤通过重编程从头脂肪生成、脂肪酸摄取、β-氧化、乙酸利用和磷脂周转来适应缺氧、营养限制和酸性条件，这些变化将碳单元导入核内乙酰辅酶A池，稳定致癌增强子上的组蛋白乙酰化，塑造转录因子结合，并影响控制干性、免疫逃逸、铁死亡敏感性和转移能力的染色质程序。在脑部疾病中，神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞以截然不同的方式管理脂质合成、转运、氧化和回收，神经退行性疾病因此展现出细胞类型特异性的脂质-表观基因组偶联，且这种偶联具有疾病分期依赖性。
2. 脂质-表观基因组交互的基本机制
脂质代谢与表观基因组调控之间的复杂关系由多种关键代谢中间体介导。乙酰辅酶A是组蛋白乙酰转移酶（HATs）的唯一乙酰基供体，应被理解为区室化的染色质底物。线粒体乙酰辅酶A不能自由扩散进入细胞核，细胞依赖柠檬酸输出后经ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）裂解、乙酸经乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）捕获，以及在某些背景下核内丙酮酸脱氢酶活性来产生局部乙酰基供体。脂肪酸氧化（FAO）在线粒体内产生乙酰辅酶A，其碳只能通过可输出的中间体和穿梭通路间接影响胞质和核内乙酰辅酶A池。在缺氧肿瘤微环境中，核内ACSS2将乙酸转化为乙酰辅酶A，为组蛋白乙酰化提供局部乙酰基供体。
S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白甲基转移酶（HMTs）的通用甲基供体。胆碱和磷脂酰胆碱在膜脂质代谢与表观遗传修饰之间提供生化桥梁。胆碱可通过Kennedy途径掺入磷脂酰胆碱、氧化为甜菜碱向同型半胱氨酸捐赠甲基基团，或在磷脂重塑过程中被回收，这些竞争性命运决定甲硫氨酸循环通量和SAM的可及性。
NAD+是去乙酰化酶（sirtuins，SIRT1-7）这一NAD+依赖性去乙酰化酶家族的必要辅因子。sirtuins的活性直接与细胞NAD+/NADH比值偶联，FAO每轮循环将NAD+还原为NADH，若氧化磷酸化完整，NADH被迅速再氧化，NAD+可支持SIRT1/SIRT3相关去乙酰化；而缺氧、电子传递链损伤或线粒体过载则导致NADH积累和NAD+/NADH比值降低，从而限制sirtuin活性。β-羟基丁酸（BHB）氧化消耗NAD+并产生NADH，同时BHB可直接抑制I/II类HDACs并参与非经典赖氨酸β-羟基丁酰化修饰。
其他脂质衍生代谢物方面，短链脂肪酸如丁酸可直接抑制HDACs；长链脂肪酸、类花生酸、氧甾醇和胆汁酸可作为脂质感应核受体（PPARs、LXRs、FXR、RXR）的配体，这些受体通过招募具有HAT、HDAC和甲基转移酶活性的共激活因子或共抑制因子将脂质丰度转化为转录输出。鞘脂代谢失调与神经退行性疾病中DNA甲基化和组蛋白修饰的变化相关。胆固醇及其代谢物可影响表观遗传标记，乙酰辅酶A是胆固醇/甲羟戊酸途径的第一个碳前体，这造成脂质合成通量与组蛋白乙酰化乙酰辅酶A可及性之间的竞争与协调。
新兴的脂质响应性表观遗传修饰包括：组蛋白β-羟基丁酰化（Kbhb），一种饥饿响应性修饰，富集于参与脂肪酸氧化、生酮和应激适应的活跃转录基因；组蛋白巴豆酰化，由巴豆酰辅酶A衍生，由p300催化，富集于活跃启动子和增强子；组蛋白乳酸化，将乳酸积累与基因调控联系起来，在巨噬细胞极化和肿瘤免疫抑制微环境中发挥作用；以及组蛋白琥珀酰化、丙二酰化和丙酰化，反映中间代谢和脂质生物合成通路的波动。
脂滴（LDs）被重新认识为动态代谢细胞器，通过调节乙酰辅酶A可及性、隔离信号分子、控制氧化应激以及与组蛋白生物学相互作用来影响染色质。脂滴与线粒体、内质网、过氧化物酶体和溶酶体持续交换脂肪酸，调节β-氧化、磷脂合成和乙酰辅酶A产生的底物可及性。在果蝇胚胎中，脂滴结合过量组蛋白并帮助维持染色质组装所需的组蛋白可及性。许多侵袭性肿瘤积累脂滴，脂滴来源的脂肪酸可支持乙酰辅酶A生成、铁死亡抵抗和炎症脂质介质产生；在衰老和病变大脑中，脂滴积累主要发生在胶质细胞中，与线粒体功能障碍、溶酶体应激和炎症持续相关。
代谢与染色质之间存在双向反馈。ACLY缺失降低组蛋白乙酰化；核内ACSS2可再生启动子邻近的乙酰辅酶A；p300对FASN的调控在前列腺癌中形成染色质到脂质的反馈回路；SOX2介导的ACSL5抑制减少消耗乙酰辅酶A的脂肪酸合成并有利于组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化还可作为可逆的乙酸储库，将碳回馈至乙酰辅酶A代谢。
3. 癌症中的脂质-表观基因组交互
癌症细胞表现出深刻的代谢重编程。在实体瘤中，低pH、缺氧和基质环境可增加对ACSS2依赖性乙酸利用的依赖，使肿瘤细胞即使葡萄糖来源的柠檬酸产生受损时仍能维持组蛋白乙酰化。
在从头脂肪生成与组蛋白乙酰化方面，ACLY占据代谢分支点，柠檬酸来源的乙酰辅酶A可同时支持脂质合成和核内组蛋白乙酰化。当碳供应和ACLY/ACSS2活性扩张可及乙酰辅酶A池的速度快于生物合成需求时，脂肪生成和组蛋白乙酰化可并行上升；在营养限制或脂肪酸合成强烈消耗乙酰单位时，脂质合成代谢则与染色质竞争共享底物。在胶质母细胞瘤（GBM）中，CDKN2A缺失重塑脂质组，使GBM干细胞对铁死亡更敏感。缺氧条件下，ACSS2将乙酸转化为乙酰辅酶A并转运至细胞核支持组蛋白乙酰化，促进缺氧适应和肿瘤存活关键基因的表达。
脂肪酸氧化在癌症中具有复杂且背景依赖的作用。FAO产生的乙酰辅酶A可贡献于核内乙酰辅酶A池，FAO还可通过影响NAD+/NADH比值调节NAD+依赖性去乙酰化酶活性。在食管鳞状细胞癌中，SOX2通过两种关联机制促进全局组蛋白乙酰化和超级增强子功能：增加多种组蛋白乙酰转移酶的表达，以及部分通过抑制ACSL5减少消耗乙酰辅酶A的脂肪酸合成。脑渗透性ACSS2抑制剂已在乳腺癌脑转移模型中显示可降低乙酰辅酶A水平、脂质储存和肿瘤负荷。
脂质衍生信号分子方面，特定脂肪酸可作为核受体（如PPARs）的配体，激活后招募具有HAT活性的共激活因子导致基因表达改变。全身性血脂异常与驱动癌症进展的表观遗传变化直接相关。
癌症类型特异性表现方面：乳腺癌显示乙酸依赖性和脂肪生成相关的染色质重塑，缺氧下ACSS2依赖性乙酸可及性支持组蛋白乙酰化和应激适应基因表达；前列腺癌依赖从头脂肪生成，p300介导的乙酰化可调控FASN表达形成正反馈回路；结直肠癌中微生物来源的丁酸既是能量底物又是I类和II类HDACs的有效抑制剂，正常结肠细胞中丁酸被大量氧化，而结直肠癌细胞中丁酸积累导致HDAC抑制，促进分化和凋亡；胰腺导管腺癌中癌症相关成纤维细胞来源的乙酸通过ACSS2依赖性代谢重连促进肿瘤发展；卵巢癌转移至脂质丰富的网膜生态位，脂肪细胞来源的脂肪酸支持脂肪酸氧化、乙酰辅酶A生成、干性和化疗耐药。
4. 脑部疾病中的脂质-表观基因组交互
APOE4相关的脂质病理不仅是代谢性的，也是表观遗传性的。APOE4可通过Asxl1/LXRalpha-H3K4me3驱动小胶质细胞脂质失调，将胆固醇处理程序缺陷与脂质响应基因的染色质改变联系起来。
阿尔茨海默病（AD）中，线粒体功能障碍可损害脂肪酸氧化并减少易损区室中的乙酰辅酶A产生，可能导致BDNF等可塑性和记忆相关位点的低乙酰化。人死后组织数据显示额叶皮层中CBP、PCAF、HDAC1和HDAC2的显著改变，海马中变化不同，终末期额叶皮层核内组蛋白H3乙酰化增加。小胶质细胞选择性调节AD中疾病相关脂质积累，鉴定出含花生四烯酸的双（单酰甘油）磷酸盐作为与小胶质细胞相关、与斑块、溶酶体应激和AD风险基因GRN相关的脂质特征。胆固醇来源的氧甾醇连接外周代谢与脑表观遗传易感性，脑源性24S-羟基胆固醇和外周来源的27-羟基胆固醇可穿过或跨越血脑屏障信号传导。在tau蛋白病模型中，海马神经元胆固醇生物合成基因表达失调改变表观基因组特征，激活CBP/p300 HAT活性可恢复胆固醇生成基因转录、正常化神经元基因乙酰化水平，并在晚期tau蛋白病阶段改善学习和记忆功能。
帕金森病（PD）中，鞘脂和胆汁酸代谢通路是关键的致病因素。ASAH1和HEXB等酶水平改变已被鉴定为PD生物标志物，鞘脂通路扰动与神经元DNA甲基化模式变化相关，可能沉默神经保护基因或激活促凋亡通路。PD相关位点存在5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）之间的疾病相关转换。
亨廷顿病（HD）中，多个HD模型显示胆固醇生物合成基因抑制和甾醇代谢受损。突变亨廷顿蛋白与CBP、p300和含HDAC的复合物等染色质调节因子相互作用，导致转录抑制和组蛋白乙酰化改变。
肌萎缩侧索硬化（ALS）与脂质失衡、线粒体功能障碍和胶质炎症重塑相关。TDP-43和FUS病理影响RNA加工和染色质相关调控程序，线粒体功能障碍改变乙酰辅酶A供应、NAD+/NADH平衡和氧化应激，可能促成运动神经元和胶质细胞的表观遗传不稳定性。
多发性硬化（MS）中，髓鞘富含胆固醇、鞘脂、磷脂和糖脂，脱髓鞘破坏脂质稳态并触发少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和浸润免疫细胞的代谢适应。髓鞘再生依赖于少突胶质细胞谱系细胞的表观遗传可塑性，包括组蛋白乙酰化、DNA甲基化和染色质可及性的调控。
5. 跨疾病视角：共性与差异
癌症和脑部疾病中脂质代谢均通过代谢物可及性、辅因子平衡和膜衍生信号通路影响染色质。癌症中脂质代谢重编程通常扩展表观遗传可塑性，增加的乙酰辅酶A生成、乙酸利用、脂肪酸合成和脂质清除可维持有利于癌基因表达、干性、适应性转录重编程和治疗抵抗的染色质状态。神经退行性疾病中脂质失调更常导致调控不稳定和功能衰退，受损的胆固醇处理、鞘脂失衡、氧甾醇应激和脂质转运缺陷可限制染色质适应性、放大炎症信号并损害神经元维持程序。神经退行性臂并非单一的低乙酰化状态，疾病进展可在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞中产生混合染色质结果。肿瘤常创造或获取过量染色质相关代谢物池，而退行性神经系统的区室特异性不足、错误分配或有毒积累更为常见。
6. 解析癌症和神经退行性疾病中脂质-表观基因组偶联的调控异质性
脂质-表观基因组偶联不能仅从批量测量中解释。相同的总体脂质或染色质特征可能来自不同细胞来源，并根据细胞身份、解剖位置和局部营养环境诱导不同的调控通路。癌症中代谢可塑性和染色质可塑性在肿瘤生态系统中不均匀分布，需要确定哪些细胞状态将脂质可及性转化为持久的调控优势。神经退行性疾病中对分辨率的需反映了选择性易损性，区域和细胞类型特异性的脂质相关染色质变化可能在组织水平明显退化之前很久就已出现。代谢-表观遗传治疗常因以下原因转化失败：核心代谢通路与正常组织共享导致靶向抑制产生全身毒性；肿瘤和应激细胞可通过冗余通路重路由碳；批量靶标丰度不能建立相关细胞类型或亚细胞区室的依赖性；中枢神经系统适应症增加血脑屏障通透性和游离脑暴露限制；广谱表观遗传药物如第一代HDAC抑制剂作用于多种组蛋白和非组蛋白底物产生多效性效应；临床前模型可能无法重现人类微环境、时间和细胞异质性。
7. 结论与未来方向
脂质-表观基因组轴正成为疾病生物学的核心原则。脂质失调在转化为稳定的转录程序时才具有致病性。未来工作应定义脂质通量如何转化为位点特异性染色质重塑、哪些变化可逆、何时变得足够稳定以将细胞锁定在适应不良状态。整合脂质组学与染色质分析、同位素示踪、转录组学和空间分辨组织分析的研究将特别有价值。癌症中治疗获益可能来自破坏维持致癌染色质程序的代谢支持，神经退行性疾病中更现实的目标可能是恢复易损神经和胶质细胞群体的脂质处理和染色质弹性。同一通路可能需要在一种疾病背景下被抑制而在另一种背景下被恢复，强调需要细胞类型感知和分期感知的干预策略。
