《Brain Sciences》：Quantitative Navigated Transcranial Magnetic Stimulation Motor Mapping and nTMS-Guided Corticospinal Tractography in Healthy Individuals and Patients with Motor-Eloquent Brain Tumors
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背景/目的：导航经颅磁刺激（nTMS）能够实现术前运动映射，而nTMS引导的扩散张量成像（DTI）可描绘皮质脊髓束（CST）。研究人员比较了健康个体与运动功能区脑肿瘤患者之间以及患者双侧半球之间的皮质及纤维束追踪指标。方法：20名健康志愿者和18名患者接受了第
背景/目的：导航经颅磁刺激（nTMS）能够实现术前运动映射，而nTMS引导的扩散张量成像（DTI）可描绘皮质脊髓束（CST）。研究人员比较了健康个体与运动功能区脑肿瘤患者之间以及患者双侧半球之间的皮质及纤维束追踪指标。方法：20名健康志愿者和18名患者接受了第一骨间背侧肌（FDI）在110%静息运动阈值（rMT）下的映射。分析了运动映射指标、最大FDI运动诱发电位（MEP）波幅及nTMS引导的CST指标；在共同空间中评估了热点和中心重力（CoG）的离散度。13名健康志愿者和13名患者的DTI数据可用。结果：与既往nTMS文献一致，患者表现出运动功能和阈上皮质脊髓输出受损，其握力、最大FDI MEP波幅和映射体积均低于对照组。rMT无显著差异，提示尽管存在运动系统功能障碍，阈值兴奋性可能仍不具提示性。值得注意的是，患者的对侧半球在握力、最大FDI MEP波幅、重建CST纤维长度和平均轴向扩散率方面也与对照组存在差异，而这些指标在患者同侧半球与对侧半球之间无显著差异。患者的CoG离散度较大，而热点离散度无显著差异。结论：本研究证实了肿瘤相关的运动功能和阈上皮质脊髓输出受损，同时识别出两个潜在的新发现：异常延伸至表现正常的对侧半球，以及波幅加权运动映射中心的异质性增加。值得注意的是，对侧异常可能反映双侧网络改变或患者相关因素，而非孤立的对侧CST病理改变。因此，独立健康对照组可能提供患者内部半球间比较所无法获取的信息。
一、研究背景与研究目的
经颅磁刺激（TMS）是一种无创评估人类皮层兴奋性和皮质脊髓输出的技术。当与基于MRI的神经导航结合时，导航经颅磁刺激（nTMS）能够提供具有空间分辨率的运动功能映射，并可整合到累及或邻近运动功能区皮层的病变的术前评估中。与术中直接电刺激（DES）的比较以及系统综述和临床队列研究支持nTMS在定位运动功能、优化手术策略及改善切除范围与运动功能保护之间的平衡方面具有实用价值。
静息运动阈值（rMT）是运动映射中的一个核心参数，反映在目标肌肉放松状态下诱发预定运动反应所需的刺激强度。然而，rMT主要反映最容易兴奋的皮层和皮质脊髓成分的兴奋性，而阈上刺激涉及更广泛的皮质脊髓神经元群的募集和同步化以及下游脊髓机制。因此，运动系统输出的变化可能表现为阈上运动诱发电位（MEP）反应和运动映射特征的改变，而不一定伴随rMT的变化。在运动功能区肿瘤患者中，兴奋性指标可能受病变位置、组织学类型、水肿、药物、年龄和运动系统功能状态等多种因素影响。
nTMS还可为DTI纤维束追踪提供功能信息化的皮层种子区，这种nTMS-DTI联合方法用于可视化运动皮层、下行运动通路与病变之间的空间关系。然而，确定性DTI纤维束追踪对采集质量、纤维交叉、水肿、浸润和追踪阈值的选择敏感，定量纤维束追踪指标应被解释为模型依赖性影像学指标，而非轴突完整性的直接测量。
基于以上背景，本研究有两个主要目的：（1）比较健康志愿者与运动皮层累及或邻近肿瘤患者的定量nTMS运动映射和nTMS-DTI指标；（2）在患者队列中，比较肿瘤侧半球与对侧半球，并检验这些指标与临床运动状态的关系。
二、研究内容与主要结论
本研究为单中心、横断面、观察性研究，纳入20名健康志愿者和18例诊断为中枢神经系统肿瘤且病变邻近或位于运动皮层的患者。所有受试者均接受结构三维T1加权MRI；DTI数据可用于13名健康志愿者和13名患者。研究人员使用eXimia NBS系统（Nexstim）进行nTMS检查，以110% rMT对第一骨间背侧肌（FDI）进行手动运动映射。在健康参与者中映射优势半球，在患者中对双侧半球进行映射。使用TMSmap软件构建FDI肌肉皮层代表区（MCR）图，计算映射面积、映射体积、热点坐标和中心重力（CoG）坐标。nTMS-DTI整合采用基于感兴趣区（ROI）的确定性纤维束追踪，使用Frey等人提出的个体化各向异性分数阈值（FAT75）。
研究得出以下主要结论：首先，与健康对照组相比，患者握力更低、最大FDI MEP波幅更低、FDI映射体积更小，但rMT无显著差异，表明阈值兴奋性指标可能无法反映临床上显著的运动系统功能障碍。其次，患者对侧半球在握力、最大FDI MEP波幅、重建CST纤维长度和平均轴向扩散率方面也与健康对照组存在差异，而这些指标在患者同侧与对侧半球之间无显著差异，提示异常可能延伸至表现正常的对侧半球。第三，患者的CoG离散度大于健康对照组，而热点离散度无显著差异，表明患者运动映射的波幅加权中心存在更大的个体间异质性。
三、关键方法
本研究采用的主要技术方法包括：nTMS运动映射使用eXimia NBS系统（Nexstim Plc，芬兰赫尔辛基），以最大似然自适应阈值搜寻算法确定rMT，随后在110% rMT下进行手动FDI映射；nTMS-DTI整合使用Brainance DTI Software Suite v3.5.0（Advantis Medical Imaging，荷兰埃因霍温），采用基于双ROI的确定性纤维束追踪重建CST，一个ROI源自nTMS运动映射的反应点，另一个ROI在脑桥水平手动勾画，追踪阈值为个体化FAT的75%（FAT75）；运动映射后处理使用TMSmap软件v1.9.0.44b计算映射面积、体积、热点和CoG坐标；空间分析将坐标转换至共同MNI空间并镜像至同一半球，通过置换检验比较热点和CoG的离散度。样本队列来源为医院神经外科转诊至临床神经生理科的患者以及医院工作人员中招募的健康志愿者。
四、研究结果
4.1 健康对照组与患者的比较
经年龄和性别校正后，患者的握力、最大FDI MEP波幅、FDI映射体积和平均轴向扩散率（AD）均低于健康对照组。FDI映射面积、纤维数量（NoF）、平均各向异性分数（FA）、平均径向扩散率（RD）、纤维长度、FAT75和rMT未检测到显著组间差异。校正后的rMT估计值在两组间相近（患者为最大刺激输出的40.82%，对照组为38.16%，p=0.5111）。
在半球特异性比较中，健康对照组与患者两个半球的比较均显示握力、最大FDI MEP波幅、FDI映射体积和平均AD存在差异，而重建纤维长度仅在健康对照组与患者对侧半球的比较中存在差异。
4.2 与运动等级（MRC）的关联
MRC运动等级与握力显著相关（总体p=0.0002；偏η2=0.7512），为握力测量提供了预期的收敛性临床证据。FAT75的总体检验未达到常规显著性阈值（p=0.0769），但单对比较中MRC 1-2级与3-4级（p=0.0445）以及MRC 1-2级与5级（p=0.0364）之间呈现名义显著差异，这些发现应视为产生假说的结果。
4.3 患者同侧与对侧半球的比较
患者握力在肿瘤侧显著低于对侧（p=0.0001；标准化效应量=1.21）。最大FDI MEP波幅、FDI映射面积或体积、rMT及任何nTMS-DTI指标均未检测到显著的半球效应。敏感性分析仅以半球作为预测变量重新拟合模型，结果基本不变，握力仍是唯一显示显著半球效应的指标。
4.4 热点和中心重力离散度
患者的FDI CoG离散度大于健康参与者（10.872 mm对5.705 mm，差异95% CI（1.554, 7.986）mm，置换p=0.0029，效应量=0.964），而热点离散度无显著差异（11.035 mm对8.383 mm，p=0.2071，效应量=0.425）。患者队列内，肿瘤侧与对侧半球之间的热点或CoG离散度均无显著差异。
五、讨论与结论
讨论部分主要围绕三个层次展开。第一，研究确认了既往nTMS文献的发现，即累及或邻近运动功能区结构的肿瘤与运动功能受损和阈上皮质脊髓输出改变相关。rMT无显著差异不应被解释为皮层兴奋性正常，而应理解为个体兴奋性指标对临床有意义的运动系统功能障碍相对不敏感，rMT受病变位置、肿瘤生物学、水肿、运动状态和抗癫痫药物暴露等多种相互对抗因素的综合影响。第二，CoG离散度增大而热点离散度无差异是一个潜在新发现。热点代表平均MEP输出最大值的位置，而CoG整合了映射中所有运动阳性位点的位置和反应波幅，因此对映射组织的分布式变化更敏感。第三，对侧半球也显示异常是一个值得注意的发现，提示胶质瘤可能扰动分布式运动网络而非仅影响病变邻近皮层，但这一发现也可能与患者整体因素如药物暴露或疾病负担相关，应谨慎解释而非直接归因于对侧CST病理改变。nTMS-DTI指标方面，平均AD和纤维长度的双侧差异应被视为探查性发现，因为AD在肿瘤背景下的生物学特异性有限，纤维长度是重建参数而非轴突长度的直接测量。研究局限性包括样本量较小、患者队列临床和病理异质性、药物暴露的系统性差异、未进行多重比较校正、横断面设计无法确立神经可塑性重组以及缺乏与术中DES或术后功能结局的验证。结论部分翻译如下：
本研究确认了既往nTMS证据，即运动功能区脑肿瘤患者表现出运动功能受损和阈上皮质脊髓输出改变，具体表现为握力、最大FDI MEP波幅和FDI映射体积低于健康对照组。相比之下，rMT无显著差异，说明阈值兴奋性指标在临床和生理学上明显的运动系统功能障碍面前可能仍不具提示性。除这一确认性发现外，两项观察可能代表了本研究更具独特性的贡献：与健康对照组比较时，患者对侧半球也检测到运动功能、阈上MEP输出、平均AD和重建纤维长度方面的异常，且患者表现出更大的个体间CoG离散度。这些发现提示，脑肿瘤患者的运动系统改变可能超出肿瘤侧半球范围，并强化了独立健康对照组的价值，而非默认对侧半球在生理学上是正常的。然而，对侧半球存在功能和纤维束追踪衍生差异应谨慎解释。这些异常可能反映双侧网络重组或其他临床因素（包括抗癫痫药物暴露），而非直接的对侧CST病理改变。因此，在脑肿瘤患者的nTMS研究中，对侧半球不应自动被视为生理学上正常的参考。需要纳入详细药物暴露信息、肿瘤特征、标准化扩散成像、多重检验校正、术中DES和术后结局的大型纵向研究，以确定这些潜在双侧和空间分布式改变的临床意义和可重复性。
