PEX11β通过调控过氧化物酶体分裂与脂质代谢决定早期神经祖细胞命运

《Stem Cell Reports》：PEX11β controls early neural progenitor fate through regulation of peroxisomal fission and lipid metabolism

　　

过氧化物酶体（peroxisome）是代谢细胞器，通过分裂（fission）维持过氧化物酶体数量，以保持脂质稳态和细胞功能。过氧化物酶体分裂机制与线粒体共享；尽管线粒体分裂调控人类神经发生（neurogenesis）过程中的神经细胞命运决定，但过氧化物酶体分裂是否独立影响人类神经发育仍不清楚。PEX11β通过促进膜变形、膜延伸以及下游分裂因子招募，选择性调控过氧化物酶体分裂。为了在早期人类神经发生中解偶联线粒体分裂与过氧化物酶体分裂，研究人员生成了PEX11β敲除（knockout, KO）诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs），并追踪其向神经祖细胞（neural progenitor cells, NPCs）和神经玫瑰花结（neural rosettes）的分化。在细胞水平上，干扰PEX11β选择性损害了过氧化物酶体脂质代谢，表现为醚连接磷脂（ether-linked phospholipids）减少。在组织水平上，PEX11β缺乏改变了神经玫瑰花结结构，导致中央管腔扩大及神经祖细胞群体扩张。该人类神经模型解偶联了线粒体分裂与过氧化物酶体分裂，并将PEX11β定位为人类神经发生过程中脂质代谢和神经祖细胞命运的独特调节因子。

**研究背景与科学问题**

过氧化物酶体（peroxisome）是参与脂质代谢的关键细胞器，包括极长链脂肪酸（very-long-chain fatty acids, VLCFAs）的β-氧化、缩醛磷脂（plasmalogens）合成等。这些功能对脑内髓鞘形成和神经膜完整性尤为重要。过氧化物酶体通过分裂维持其数量与功能，而PEX11β是过氧化物酶体分裂的核心调控因子，促进膜延伸、缢缩及下游分裂因子（如DRP1）的招募。已知线粒体分裂调控人类神经发生中的神经细胞命运决定，但过氧化物酶体分裂是否独立影响人类神经发育尚不清楚。此外，PEX11β突变患者表现出癫痫、发育迟缓等神经系统症状，但PEX11β缺失对人类早期神经发生中过氧化物酶体形态与代谢功能的影响尚未被探索。因此，研究人员旨在建立可选择性地损伤过氧化物酶体分裂而不影响线粒体分裂的人类神经模型，以解析过氧化物酶体分裂对神经祖细胞（neural progenitor cell, NPC）命运的独立作用。

**研究设计、主要发现与意义**

研究人员利用CRISPR-Cas9在人类诱导多能干细胞（iPSC）中敲除PEX11β，并通过双SMAD抑制法将其分化为NPC和神经