新烟碱类杀虫剂的生态毒性与残留现状：全球市场格局、非靶标生物风险及监管趋势

《Applied Biological Chemistry》：Status and perspective of neonicotinoid insecticides from ecological toxicity and residue

　　

新烟碱类杀虫剂（neonicotinoids，NNIs）是一类内吸性杀虫剂，在农业中广泛应用，约占全球杀虫剂市场的25%。该类化合物凭借其高效性和内吸作用机制，能够有效结合昆虫烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs）。其中，硝基胍类（nitroguanidines）化合物凭借在亚洲和美洲的杀虫活性占据了约86%的主导市场份额。然而，这些物质的大量使用和环境污染对传粉昆虫、水生无脊椎动物、鸟类和哺乳动物构成了重大威胁。这些担忧促使各国采取了重要的监管行动，包括欧盟禁止吡虫啉（imidacloprid）、噻虫胺（clothianidin）和噻虫嗪（thiamethoxam）的户外使用；法国扩大了限制范围；加拿大逐步淘汰噻虫嗪和噻虫胺，而亚洲和美洲的使用量仍维持在相当高的水平。此外，新烟碱类杀虫剂与其他农药类别的协同毒性（synergistic toxicity）已成为一个新兴的关注点。因此，需要对环境介质进行强有力的监测并开发替代品，以有效管理生态安全。这些措施对于在保障粮食生产安全的同时保护人类和生态系统健康是必要的。

引言

杀虫剂在维持作物生产力和保障全球粮食安全方面发挥着关键作用，合成杀虫剂自20世纪40年代开始发展。根据杀虫剂抗性行动委员会（Insecticide Resistance Action Committee，IRAC）的分类，合成杀虫剂依据其特定的作用机制（mode of action，MoA）和分子结构可划分为不同化学类别，主要包括有机磷类和氨基甲酸酯类（乙酰胆碱酯酶抑制剂）、拟除虫菊酯类（钠通道调节剂）、苯甲酰脲类（几丁质生物合成干扰剂）以及新烟碱类杀虫剂（NNIs）（烟碱型乙酰胆碱受体激动剂）等。新烟碱类杀虫剂于20世纪90年代首次在韩国引入，具有内吸性杀虫活性，能够选择性靶向昆虫烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），导致神经系统持续兴奋，最终引起麻痹和死亡。凭借其内吸特性以及即使在较低施用量下仍具有的高效性，NNIs已成为综合害虫管理（integrated pest management，IPM）中的首选杀虫剂类别，在全球范围内广泛用于农业害虫防治。目前，NNIs在全球杀虫剂市场中占有相当大的份额，在农业害虫管理中发挥着重要作用。然而，施用的新烟碱类活性成分被作物吸收的效率相对较低，不足施用量的10%，大部分活性成分扩散至周围环境介质（如土壤和水体）中，引发了对其潜在非靶标生物影响的担忧。

全球市场

全球杀虫剂市场结构在过去数十年间经历了重大变革。20世纪90年代，有机磷类杀虫剂约占全球杀虫剂市场的43%，其次为拟除虫菊酯类（18%）和氨基甲酸酯类（16%），而NNIs仅占约1.8%的市场份额。然而，凭借其内吸特性和高杀虫效力，NNIs市场迅速扩张。到2008年，NNIs已占全球杀虫剂市场的10%以上，反映出对有机磷类和氨基甲酸酯类等传统杀虫剂类别的逐步替代，NNIs最终占据了全球杀虫剂市场约25%–28%的份额，成为主要类别。从区域来看，NNIs在拉丁美洲、亚洲和北美洲的使用量尤其高，约占全球用量的近75%，而欧洲因更严格的环境法规所占份额较小。2008年至2024年间，全球杀虫剂市场经历了显著的结构调整：NNIs市场份额从23.7%大幅下降至10.0%，有机磷类和拟除虫菊酯类保持相对稳定，而包含氨基甲酸酯类在内的其他类别则从10.8%显著扩展至47.3%，反映出向新型杀虫剂化学结构不断多样化的趋势。韩国市场呈现平行但不同的轨迹：2008年至2023年间，有机磷类（33.9%降至18.0%）和氨基甲酸酯类（17.6%降至5.0%）市场份额下降，而包括NNIs（6.3%）、拟除虫菊酯类（6.8%）、苯甲酰脲类（0.9%）及其他类别（61.3%）在内的新型化学类别逐步兴起或扩展，表明害虫管理实践正在逐步多样化。在全球NNIs亚类市场中，吡虫啉和噻虫嗪在2012年至2025年间保持主导地位，尽管其份额分别下降至31.4%和22.6%，而噻虫胺（14.7%升至17.8%）、啶虫脒（acetamiprid）（7.2%升至10.9%）和噻虫啉（thiacloprid）（3.8%升至8.2%）的市场份额有所增长。韩国NNIs亚类市场经历了更为剧烈的转变：2008年至2023年间，呋虫胺（dinotefuran）和啶虫脒分别飙升至44.4%和24.6%，而吡虫啉、噻虫胺和噻虫嗪则明显下降，反映出区域特异性的抗性管理策略和优先保护传粉昆虫的监管应对。

新烟碱类杀虫剂的分类

从结构上看，NNIs具有共同的结构框架，由一个芳杂环核心连接至决定受体结合亲和力和选择性的功能取代基组成。大多数近数十年开发的NNIs具备四个基本结构元素：负责受体识别的芳杂环部分、有利于分子稳定性和电子离域的柔性连接基团、促进与受体形成氢键的氢杂环或胍/脒基团，以及与nAChR阴离子结合位点相互作用的吸电子基团。根据吸电子基团的类型，NNIs通常分为硝基取代类（nitro-substituted）、硝基胍类（nitroguanidine）和氰基脒类（cyanoamidine）。硝基取代类化合物包括烯啶虫胺（nitenpyram）和环氧虫啶（cycloxaprid），而吡虫啉、噻虫嗪和噻虫胺属于硝基胍类。啶虫脒和噻虫啉被归类为氰基脒类。硝基胍类化合物表现出比氰基脒类更高的极性和更强的吸电子特性，因而具有更高的受体结合亲和力和更强的杀虫活性。然而，呋虫胺和噻虫嗪在该类群中表现出较低的亲和力，这可以从氯代杂芳环的重要性以及硝基胍类化合物的三维结构组成得到解释。此外，环氧虫啶作为硝基取代类中近年引入的杀虫剂，对吡虫啉抗性受体表现出强结合亲和力，提示其作为控制抗性昆虫替代品的潜力。一般来说，硝基胍类化合物表现出更强的杀虫活性，这与对包括蜜蜂在内的非靶标节肢动物具有较高的急性毒性有关。此外，某些硝基胍类化合物（如吡虫啉和噻虫胺）具有较高的结构稳定性且降解缓慢，导致其在土壤中持久存在，这可能增加通过迁移进入水生生态系统而产生长期暴露和慢性毒性的可能性。

人体健康毒性

基于动物毒性评估，已建立了无可见有害作用水平（no observed adverse effect level，NOAEL）和每日允许摄入量（acceptable daily intake，ADI），不同NNIs化合物的数值差异显著。例如，烯啶虫胺表现出相对较高的NOAEL（53.7 mg/kg_bw/day），表明其慢性毒性相对较低，而噻虫啉的NOAEL则低得多（1.2 mg/kg_bw/day）。吡虫啉作为研究最为广泛的NNIs之一，慢性毒性研究得出其NOAEL为5.7 mg/kg_bw/day。类似地，啶虫脒和噻虫嗪在发育毒性和多代毒性研究中的毒理学阈值居中，表明不同NNIs化合物在哺乳动物中的毒性特征可能差异显著。NNIs的选择性毒性归因于昆虫与哺乳动物之间nAChRs结构和结合特性的差异。NNIs具有电负性药效团，使其能够与昆虫nAChRs产生强而选择性的相互作用。相比之下，哺乳动物神经元nAChR亚型（包括α₄β₂和α₇受体）因受体结合特性和受体环境的不同，对NNIs表现出相对较低的结合亲和力。此外，有研究报告NNIs跨越哺乳动物血脑屏障的通透性较低，也可能导致其对哺乳动物的毒性效应相对低于昆虫。吡虫啉在实验动物中诱导了包括生殖毒性、肝毒性和神经毒性在内的多种毒性反应。此外，某些NNIs已报道具有遗传毒性效应。体内研究表明，吡虫啉在40–300 mg/kg剂量范围内可诱导微核形成和染色体畸变。噻虫啉在啮齿动物模型中也显示出遗传毒性潜力。除遗传毒性外，NNIs还与包括免疫毒性和氧化应激在内的更广泛的系统性效应有关。总体而言，尽管NNIs对哺乳动物的急性毒性通常低于昆虫，但不断积累的证据表明，暴露可能影响神经、生殖、肝脏、免疫和肾脏等多个生理系统。

膳食暴露管理

基于已建立的ADI和膳食习惯，各国制定了最大残留限量（maximum residue limit，MRL）以管理作物中残留农药的膳食风险。总体来看，各国在MRL范围上存在显著差异，尤其是蔬菜和水果类别。啶虫脒、呋虫胺和吡虫啉在韩国和日本的上限值相对较高，而欧盟通常采用更严格的MRL值。相比之下，美国对某些作物的MRL范围相对较高。值得注意的是，噻虫啉表现出显著的监管差异，欧盟的限量尤其低于其他国家。这些国家MRL标准的差异可能归因于农药登记状态、作物特异性使用模式、残留试验数据、膳食习惯以及国家风险评估框架的差异。

非靶标生物毒性

NNIs及其代谢产物可能对环境中非靶标生物产生意外毒性。在水生生物中，尽管NNIs浓度大于1 μg/L的急性暴露可能对许多物种具有致死性，但由于不可逆的神经元损伤，慢性低水平暴露（ng/L级）更令人关注。大型溞（Daphnia magna）对吡虫啉暴露表现出相对较低的急性敏感性，在光照条件下48-h EC₅₀值为194 mg/L。然而，尽管急性毒性较低，重复或长期暴露于吡虫啉后仍报告了延迟性和延续性毒性效应。毒代动力学–毒效动力学模型表明恢复约需45天，说明慢性暴露可能诱导不被急性EC₅₀终点所反映的持久不良效应。此外，吡虫啉对虾类脂质稳态的干扰以及对凡纳滨对虾（Litopenaeus vannamei）的氧化应激、生长抑制和免疫功能紊乱也表现出亚致死效应。不同NNIs化合物和不同分类群之间的水生毒性存在显著差异。其中，水生昆虫表现出较高的敏感性，而藻类和水生植物则呈现较高的EC₅₀值，表明敏感性较低。啶虫脒对大型溞的EC₅₀值相对较低（49.8 mg/L），表明其毒性较高；而呋虫胺和烯啶虫胺的EC₅₀值大于968 mg/L，说明对水生无脊椎动物的急性毒性相对较低。在土壤无脊椎动物中，呋虫胺可降解为对赤子爱胜蚓（Eisenia fetida）具有同等毒性的代谢产物，通过诱导氧化应激对存活和繁殖产生不利影响。在脊椎动物中，呋虫胺在丽斑麻蜥（Eremias argus）组织中表现出高蓄积趋势（尤其在脑部），并诱导肝脏氧化应激和生长激素/胰岛素样生长因子轴紊乱。噻虫嗪可快速代谢为噻虫胺及去甲基代谢产物，从而增强神经毒性和生殖毒性效应。吡虫啉也可快速代谢，其代谢产物去硝基烯烃吡虫啉在脑部富集，表现出比母体化合物更强的受体结合活性，加剧神经毒性效应。在植物中，NNIs可通过生态途径产生间接影响。由于其内吸特性，这些化合物可被吸收并转运至花组织，导致花粉和花蜜中残留累积，进而可能通过暴露对传粉昆虫产生不利影响，降低授粉服务并改变植物–昆虫互作关系。

蜜蜂毒性

NNIs最初被认为对传粉昆虫相对安全，但不断积累的证据已证明其对蜜蜂具有显著毒性。此外，即使在环境相关水平下，亚致死浓度暴露也被报告会干扰觅食活动、导航能力、嗅觉学习、记忆和蜂群行为，从而对蜂群健康和授粉服务产生负面影响。特别是吡虫啉和噻虫嗪会损害意大利蜜蜂（Apis mellifera）的学习表现和归巢能力，同时改变觅食行为。若干研究表明，NNIs可能诱导类尼古丁神经反应，导致蜜蜂反复偏好受污染的食物源并表现出成瘾性偏好。在NNIs中，硝基取代类化合物（如吡虫啉、噻虫胺、噻虫嗪和呋虫胺）被认为比氰基脒类化合物（如啶虫脒和噻虫啉）表现出更强的急性毒性，这源于其对昆虫nAChRs更强的结合亲和力。在慢性暴露条件下，这些硝基取代类化合物与导航受损、觅食效率降低、学习和记忆缺陷、免疫相关基因表达抑制、氧化应激诱导、蜂王衰竭、幼虫减少和蜂群崩溃密切相关。基于意大利蜜蜂急性经口LD₅₀值，硝基胍类化合物毒性高于氰基脒类。噻虫胺（2.844–21.80 ng/蜜蜂）和噻虫嗪（4.679–29.90 ng/蜜蜂）的急性经口毒性最高；相比之下，啶虫脒和噻虫啉的毒性相对较低，LD₅₀值分别为7070和14600 ng/蜜蜂。欧洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）于2023年发布了修订版植物保护产品对蜜蜂（包括意大利蜜蜂、熊蜂属Bombus spp.和独居蜂）的风险评估指南。修订版指南将评估框架扩展至慢性毒性、幼虫毒性、基于残留的暴露评估以及亚致死效应，从而提供更全面的传粉昆虫风险评估。该更新框架采用分层方法：第一层使用保守毒性终点进行实验室评估，包括急性经口和接触LD₅₀值、成虫慢性经口毒性、幼虫毒性测试以及基于花粉和花蜜残留的暴露评估；当第一层识别出潜在风险时，在第二层进行半田间隧道测试和精细化暴露评估等更高层级评估；第三层则进行全田间和蜂群水平效应评估。韩国蜜蜂风险评估于2025年进行了修订，从主要关注成年蜜蜂急性毒性的体系扩展为包括慢性毒性、幼虫毒性、花粉和花蜜残留评估以及蜂群饲喂测试在内的更全面评估。

环境归趋与持久性

由于其水溶性和内吸特性，施用NNIs中不足10%被作物吸收，其余部分可持久存在于土壤中或迁移至周边水系。NNIs的环境归趋更适合通过过程特异性消散来理解，而非单一的水中半衰期。在清澈、光照充足的水中，光解可快速进行，而在环境相关条件下水解通常缓慢或呈现pH依赖性。因此，快速光解并不一定意味着在浑浊水体、沉积物相关水体、土壤孔隙水或地下水中持久性低。土壤中50%消散时间（DT₅₀）在不同化合物和试验条件下也存在较大差异，吡虫啉和噻虫胺的报告持久性特别长。NNIs通过多种途径降解，包括硝酸盐还原、氰基水解和脱氯，产生多种代谢产物。土壤环境因素，如土壤pH、温度、水分含量和阳离子交换量，也强烈影响降解行为以及土壤环境中的好氧微生物降解。此外，NNIs已在大气中被检出，表明其具有远距离迁移的潜力。吡虫啉是空气样本中最常检出的化合物，偶尔超过1 ng/m³，而噻虫啉和啶虫脒的检出频率较低。这些研究结果共同表明，NNIs的持久性、迁移性和反复农业使用导致了其在处理农业区域以外的多种环境介质中广泛分布。这些环境归趋特征可能影响非靶标生物的暴露及其相关生态风险。特别是硝基胍类新烟碱类杀虫剂的高持久性可导致水生和陆地生态系统中持续的低水平暴露。因此，非靶标生物不仅可能遭受急性毒性效应，还可能持续遭受慢性效应影响，从而增加敏感无脊椎动物神经损伤的可能性。NNIs的内吸特性使其能够转运至花粉和花蜜中，为传粉昆虫提供了持续的膳食暴露途径。

环境残留与风险

新烟碱类杀虫剂的环境监测研究已证明其在农业土壤和水生环境中的持久性和广泛分布，可能构成生态风险。韩国全国地表水和地下水监测确认了NNIs的持续存在。在检出化合物中，噻虫嗪在地表水中的最大浓度最高（2.485 μg/L），呋虫胺在地下水中的最大浓度最高（0.584 μg/L）。相比之下，全球地表水监测研究报告了吡虫啉和噻虫嗪的浓度远高于此，分别高达320和225 μg/L。呋虫胺和噻虫胺在韩国水环境中检出更为突出，而吡虫啉和噻虫嗪被确定为全球水系统的主要污染物，反映了农药使用模式和农业实践的区域差异。这些发现表明，持续的农业施用和NNIs的高迁移性通过径流和淋溶促进了其向水生环境的迁移。为评估生态风险，研究者采用危害商数（hazard quotient，HQ）和风险商数（risk quotient，RQ）作为广泛使用的筛选级指标。由于汇总的HQ和RQ值来源于使用不同暴露指标、毒性终点和预测无效应浓度（predicted no effect concentration，PNEC）假设的研究，因此应将其解释为比较生态风险的相对指标。NNIs的生态风险因化合物和环境介质而异。地表水中，吡虫啉的水生生态风险最高，HQ高达15.9；而噻虫胺、啶虫脒、噻虫啉和噻虫嗪的HQ分别为0.02、0.007、0.051和0.017。土壤条件下，噻虫啉和噻虫胺表现出较高的生态风险潜力，HQ分别为90.8和33.2，啶虫脒的HQ为17.7。这些发现表明，部分NNIs可能对水生和土壤环境中的非靶标生物产生慢性生态风险。近期的研究还报告，NNIs与杀菌剂及其他神经活性农药联合暴露时可能表现出协同毒性。唑类杀菌剂已知可抑制细胞色素P450酶活性，从而降低NNIs的解毒作用并增强其毒性。未来环境风险评估不仅应考虑单个NNIs，还应考虑在实际农业暴露条件下可能发生的混合物毒性和协同相互作用。此外，仅基于母体化合物的风险表征对NNIs而言是不完整的，因为若干化合物可形成具有毒理学意义的转化产物。例如，噻虫嗪可转化为噻虫胺，而去硝基吡虫啉、6-氯烟酸、噻虫啉酰胺和N-去甲基啶虫脒等代谢产物已被讨论为毒性和暴露评估中潜在重要的产物。

全球监管

2018年5月，欧盟因担忧NNIs对传粉昆虫的不良影响，禁止了吡虫啉、噻虫胺和噻虫嗪的所有户外用途。该决定是在2013年欧盟范围内依据EFSA指南实施的暂停措施之后作出的，该暂停措施禁止在蜜蜂引诱作物上使用这些NNIs（特定用途除外）。法国将禁令扩展至啶虫脒和噻虫胺的温室及户外使用。美国马里兰州和康涅狄格州实施了限制，特别是在居民区。加拿大有害生物管理局（Pest Management Regulatory Agency）宣布计划因对水生无脊椎动物的担忧，逐步淘汰噻虫嗪和噻虫胺的户外用途。新西兰限制在蜂箱附近或蜜蜂访花的花卉上使用NNIs。

未来展望

NNIs在现代农业中发挥了重要作用，但近期研究表明，大量使用可能对包括传粉昆虫、水生无脊椎动物、土壤生物和脊椎动物在内的非靶标生物产生负面影响，同时其高持久性和迁移性可能加剧环境污染和人类慢性暴露风险。特别是，硝基胍类化合物（如吡虫啉、噻虫胺和噻虫嗪）已与蜜蜂的急性毒性和亚致死行为损伤及蜂群发育密切相关。这些生态毒理学担忧已导致全球范围内对若干硝基胍类化合物的限制和禁用。氰基脒类化合物（包括啶虫脒和噻虫啉）通常被认为毒性低于硝基胍类，但在慢性或亚致死暴露条件下仍可能产生亚致死效应。此外，近期的研究表明，啶虫脒与杀菌剂的混合物可降低蜜蜂的觅食活性，并可能导致潜在的协同效应，提示在未来的生态风险评估中应考虑混合物毒性。在此背景下，新型烟碱受体靶向杀虫剂（如氟啶虫胺腈sulfoxaflor）因其独特的化学结构和受体结合特性而受到关注，被视为传统NNIs的潜在替代品。然而，近期研究报告氟啶虫胺腈也可能在慢性或田间实际暴露条件下对传粉昆虫诱导亚致死效应，包括归巢行为受损、生理应激、发育异常和转录组改变。因此，未来的农药开发策略应基于全面的生态安全评估，包括慢性毒性评估、亚致死行为毒性评估、代谢产物毒性评估、混合物毒性分析以及长期环境归趋研究。特别是传粉昆虫的行为终点，如导航能力、觅食效率、幼虫发育和蜂群维持，应纳入生态风险评估体系。