脱氧胆酸通过大肠杆菌与艰难拟梭菌的代谢交叉喂养促进艰难拟梭菌感染加重

《The ISME Journal》：Deoxycholate induces proline provision from Escherichia coli to enhance Clostridioides difficile virulence

　　

摘要

艰难拟梭菌感染（CDI）是一种难治性肠炎。肠道脱氧胆酸（DCA）水平的升高是治疗成功和微生物恢复的关键指标。然而，尽管出现了这种明显的代谢恢复，仍有小部分患者经历疾病复发，其潜在机制尚不清楚。我们研究了艰难拟梭菌（CD）和大肠杆菌（EC）在DCA暴露下的生态动力学，发现DCA会加剧共感染的严重程度。具体而言，DCA促进了稳健且致密的共生生物膜的形成，从而赋予CD显著的生存优势。通过体外共培养与小鼠感染模型验证相结合，我们证明EC在应对DCA时会产生大量L-脯氨酸。该氨基酸经脯氨酸消旋酶转化为D-脯氨酸，随后被CD中的D-脯氨酸还原酶分解代谢，从而增强了其在肠道中的环境适应性和致病性。利用额外的EC或CD菌株（包括缺乏D-脯氨酸还原酶的等基因突变体），我们在后续小鼠感染模型中进一步证实了这一三方交互作用的不可或缺性。这些实验共同确认了EC、脯氨酸和D-脯氨酸还原酶均为介导DCA诱导CDI加重的必需组分。总之，本研究阐明了一种机制：DCA环境通过CD与EC之间的代谢交叉喂养相互作用促进CDI加重。具体而言，EC来源的L-脯氨酸作为关键营养物，增强了CD的适应性和致病性。该发现为肠道DCA水平升高的患者出现CDI复发的矛盾现象提供了一个合理的解释。

图解摘要

在新标签页中打开下载幻灯片