《Emerging Contaminants》：Polybrominated Diphenyl Ethers (PBDEs) Mixture Exposure and Risk of Type 2 Diabetes: Findings from a Case-Control Study in Beijing and Mechanistic Implications via Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPARγ)
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多溴联苯醚（Polybrominated diphenyl ethers, PBDEs）是一类具有潜在代谢干扰特性的持久性环境污染物，但将人体内PBDE暴露谱与2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）相关代谢改变联系起来的人群证据仍然有限。在本项
多溴联苯醚（Polybrominated diphenyl ethers, PBDEs）是一类具有潜在代谢干扰特性的持久性环境污染物，但将人体内PBDE暴露谱与2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）相关代谢改变联系起来的人群证据仍然有限。在本项病例对照生物监测研究中，研究人员测定了来自中国北京的60例T2D患者和57名健康对照者血清中11种PBDE同系物的浓度。采用Spearman相关分析表征PBDE同系物与代谢指标之间的关系。应用重复留出加权分位数和（Repeated holdout weighted quantile sum, RH-WQS）回归评估PBDE混合物指数与HbA1c的关系，并进一步使用基于四分位数的回归模型检验RH-WQS权重相对较高的同系物的暴露类别关联。进一步进行分子对接模拟，以评估选定的PBDE同系物与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ）配体结合域之间的预测相互作用。T2D病例与对照者之间若干PBDE同系物的血清浓度存在差异。在RH-WQS分析中，PBDE混合物指数与HbA1c呈正相关（β = 0.965，95% CI：0.576–1.354），其中BDE-100、BDE-99和BDE-209显示出相对较高的平均权重。基于四分位数的分析进一步支持选定同系物与HbA1c之间的正相关。分子对接提示这些同系物可能占据PPARγ配体结合域，为与代谢调节通路的潜在相互作用提供了生物学合理性。总体而言，本研究提供了人群生物监测证据，表明血清PBDE暴露谱与T2D相关代谢指标相关。
多溴联苯醚（PBDEs）作为溴代阻燃剂，属于持久性有机污染物（POPs）和典型内分泌干扰化学物，因其结构稳定、难以降解，在环境中持续存在并经食物链进入人体，人群暴露广泛。既往实验研究提示PBDEs具有甲状腺激素干扰、神经毒性及生殖毒性，并可能作为代谢干扰物影响糖脂代谢。2型糖尿病（T2D）是常见代谢性疾病，遗传变异仅能解释约10%的表型变异，环境因素尤其是内分泌干扰物在T2D病因中的作用日益受到关注。然而，PBDE暴露与T2D风险的人群证据尚不一致，且多数研究仅关注单一同系物，对真实世界复杂混合物的联合效应认识不足。为此，研究人员在北京开展了一项病例对照研究，整合人群生物监测、混合物统计分析和计算毒理学，系统探讨血清PBDE同系物水平与T2D相关代谢指标（如HbA1c）的关联，并通过分子对接评估其与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的潜在相互作用机制。
研究人员利用来自北京大学第三医院2024年1月至5月间收集的117名成人存档血清样本，包括60例T2D患者和57名健康对照者，采用气相色谱-质谱联用（GC-MS）定量测定血清中11种PBDE同系物浓度；运用Spearman相关分析描述同系物间及与代谢指标的关系；采用重复留出加权分位数和（RH-WQS）回归构建PBDE混合物指数并评估其与HbA1c的关联，以四分位数回归进一步验证高权重同系物的暴露-效应关系；通过AutoDock等计算工具进行分子对接，预测选定PBDE同系物与PPARγ配体结合域的相互作用。
### 3.1 血清PBDE浓度与人口学分布
通过比较病例组和对照组的血清浓度，研究发现BDE-209为最主要的同系物，占Σ
11BDE中位数浓度的约71%。T2D病例组中多种PBDE同系物（如BDE-47、BDE-99、BDE-100、BDE-183、BDE-209）显著高于对照组，提示病例组整体PBDE负荷更重。此外，血清浓度在性别和年龄组间存在差异：男性BDE-47、BDE-99水平较高，老年人BDE-47、BDE-99、BDE-209积累更明显，年轻人BDE-28水平更高。
### 3.2 PBDE谱与血脂校正
Spearman相关分析显示，多个PBDE同系物之间存在强正相关，提示存在共同暴露来源或相似毒代动力学特征。在湿重浓度下，甘油三酯（TG）与部分同系物呈正相关，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。经脂质校正后，相关模式减弱或方向改变。研究人员提出“稀释效应”假说，即T2D患者常伴高脂血症，脂质体积增加可稀释亲脂性PBDE的脂质校正浓度；同时指出在疾病本身影响血脂水平的病例对照研究中，脂质校正可能引入疾病相关生理变化，需谨慎解释。
### 3.3 PBDE暴露与HbA1c水平的关联
#### 3.3.1 RH-WQS分析
在调整年龄、性别、总胆固醇（TC）和TG后，RH-WQS回归显示，PBDE混合物指数与HbA1c呈正相关（β = 0.965，95% CI：0.576–1.354）。跨多次数据划分中，BDE-100、BDE-99和BDE-209的平均权重最高，提示这些同系物对混合物效应贡献较大。
#### 3.3.2 四分位数分析
基于RH-WQS识别的高权重同系物，研究人员进一步对BDE-100、BDE-99和BDE-209进行四分位数回归，以最低四分位组为参照。结果显示，较高暴露四分位组与HbA1c升高呈正相关，与RH-WQS结果一致，支持选定PBDE同系物与长期血糖水平之间的关联。
### 3.4 PBDEs与PPARγ的相互作用
#### 3.4.1 结合亲和力
分子对接结果显示，所有测定的PBDE同系物与PPARγ配体结合域的结合能均低于?5 kcal·mol
?1，提示可能形成自发稳定结合。其中BDE-100、BDE-99和BDE-209的结合能相对优于内源性配体15-脱氧-Δ
12,14-前列腺素J2（15d-PGJ2）和临床胰岛素增敏剂罗格列酮，理论上可能竞争性占据配体结合域。
#### 3.4.2 配体结合域内的分子相互作用
进一步的相互作用分析显示，BDE-99与Arg288、Ile326形成疏水接触；BDE-100与Arg288、Ile326、Ile341疏水接触，并通过溴原子与Leu340主链羰基形成卤键；BDE-209与Arg288形成π-阳离子相互作用，并与Ser289形成卤键。三个同系物均涉及Arg288区域，而参考配体则通过氢键网络稳定受体活性构象。这些预测接触模式提示PBDEs可能以竞争性配体方式干扰PPARγ的正常配体结合及下游信号。
在讨论中，研究人员将本研究的流行病学关联与既往体外和动物实验证据相联系，例如BDE-47可影响胰岛β细胞胰岛素分泌，BDE-99、BDE-209可干扰胰岛素信号通路，低剂量BDE-209损害啮齿动物葡萄糖稳态。分子对接结果为PBDEs通过干扰PPARγ信号通路影响糖脂代谢提供了生物学合理性假说，但需强调
