《Bioorganic Chemistry》：Total synthesis and biological evaluation of catenulobactin B as neuroprotective agent
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•已完成链菌素 B 的首次全合成。•链菌素 B 显著抑制α-突触核蛋白聚集。•链菌素 B 减轻了秀丽隐杆线虫中 6-OHDA 诱导的多巴胺能神经变性进程。•链菌素 B 的神经保护机制是通过协调调控秀丽隐杆线虫中与铁摄取、外排和储存相关的基因介导的。引言神经退行性疾病，如阿尔茨
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已完成链菌素 B 的首次全合成。
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链菌素 B 显著抑制α-突触核蛋白聚集。
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链菌素 B 减轻了秀丽隐杆线虫中 6-OHDA 诱导的多巴胺能神经变性进程。
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链菌素 B 的神经保护机制是通过协调调控秀丽隐杆线虫中与铁摄取、外排和储存相关的基因介导的。
引言
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和亨廷顿病 (HD)，其特征是神经元进行性丧失和蛋白错误折叠 [1]、[2]。具体而言，PD 主要通过中脑黑质多巴胺能神经元的选择性丧失和 α-突触核蛋白 (α-syn) 的异常聚集来区分，导致运动功能障碍和非运动症状 [3]。这些疾病在全球范围内发病率高，给患者、其家庭及社会带来了沉重的负担。目前的临床治疗只能暂时缓解症状，无法逆转或阻止疾病进展，且这些药物的长期使用经常与显著的不良反应相关 [4]。因此，迫切需要开发新的治疗策略，直接针对这些疾病背后的关键病理机制。值得注意的是，几种临床使用的药物——如石杉碱甲 [5]、加兰他敏 [6]、[7]、依拉多芬 [8]、溴隐亭 [9] 和阿扑吗啡 [10]——要么是天然产物，要么是其结构类似物。这强调了基于天然产物的药物发现在推进神经退行性疾病治疗开发方面的巨大潜力。
杂环共轭氨基酸和肽是将杂环部分整合到核心结构中的衍生物。与未修饰的简单对应物相比，这些共轭物通常表现出显著增强的稳定性、生物利用度和整体治疗功效 [11]。2018 年，Abe 等人从链菌属 Catenuloplanes sp. RD067331 和含分枝菌酸的细菌须菌属 Tsukamurella pulmonis TP-B0596 的联合培养物中分离出两种天然杂环肽，链菌素 A 和 B (图 1) [12]。通过对综合光谱技术和手相 GC–MS 分析的结合，对链菌素的天然结构进行了表征，并确定了其相对和绝对立体化学。结构上，链菌素 A 的特征是二氢噁唑羧酸和连接的氨基异噁唑烷酮戊氨基酸片段，而链菌素 B 由 2-氨基 -5-(羟基氨基) 戊酸和两个二氢噁唑羧酸片段组成。初步研究表明，链菌素 B 表现出新颖的 Fe(III)-螯合活性和对 P388 小鼠白血病细胞的中等细胞毒性 [12]。然而，基于我们之前的研究，具有 Fe(III)-螯合活性的分子通常表现出良好的神经保护效果。链菌素 B 可能在调节金属与神经退行性蛋白的结合方面表现出强效活性，这促使我们研究链菌素 B 及其类似物的神经保护活性。
作为我们在具有神经保护活性的天然产物的合成和生物学研究计划的一部分，我们对链菌素 B 这种新型金属螯合剂进行了全合成和生物学评估。令我们高兴的是，我们发现链菌素 B 表现出显著的抗 PD 活性。虽然存在用于 PD 临床治疗的多巴胺能药物 (例如 L-DOPA)，但链菌素 B 代表了一类具有独特结构骨架的新型铁螯合剂，这可能导致新型有效抗 PD 候选药物的开发。在此，我们公开了链菌素 B 的首次全合成以及该天然产物及其衍生物作为神经保护剂的评估。
片段摘要
化学
考虑到链菌素 B 的结构由 2-氨基 -5-(羟基氨基) 戊酸和两个二氢噁唑羧酸片段组成，我们提出了双重酰胺偶联策略 [13] 来构建整个骨架。如图 1 所示，链菌素 B 的逆合成分析始于断开酰胺键，这预计来自二氢噁唑羧酸 1 与胺 2 的汇聚偶联。酸 1 逆合成
结论
总之，我们通过结合氧化钼 (VI) 促进的脱水环化、关键的双重肽偶联和一组官能团转化，完成了链菌素 B 的首次全合成。生物活性研究表明，链菌素 B 显著抑制α-突触核蛋白聚集，并减轻秀丽隐杆线虫C. elegans PD 模型中 6-OHDA 诱导的多巴胺能神经变性进程。这种神经保护作用与
化学
除非另有说明，所有反应均在 N2 气氛下进行。所有试剂均为商用来源，未经进一步纯化直接使用。所有溶剂均通过标准技术干燥并在使用前蒸馏。反应在磁力搅拌下进行，并通过在 0.20 mm 硅胶板上进行的薄层色谱 (TLC) 进行监测，化合物通过紫外光照射或暴露于 PMA (磷钼酸) 乙醇溶液后显色
CRediT 作者贡献声明
潘敏：撰写 – 原稿，方法，正式分析，数据管理。谢梦琴：撰写 – 原稿，项目管理，数据管理。陈思颖：项目管理，数据管理。叶琳：项目管理，方法，数据管理。冯娜：撰写 – 原稿，监督。严嘉磊：撰写 – 原稿，监督。马爱君：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿，监督，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文报道的工作。
致谢
我们感谢广东省教育厅 (2023ZDZX2068 和 2024ZDJS036)、广东省基础与应用基础研究基金 (2022A1515110592 和 2023A1515012715) 以及江门基础与应用基础研究项目 (202301003003140) 的财务支持。
潘敏|谢梦琴|陈思颖|叶琳|冯娜|严嘉磊|马爱君
