按年龄和死因划分的温度与死亡率关联：一项多国多城研究

《Environmental Epidemiology》：Temperature-mortality associations by age and cause: a multi-country multi-city study

　　背景：不同地区温度与死亡率关系之间的异质性可能部分源于人口结构及其对特定原因的脆弱性的差异。在这项研究中，我们使用来自33个国家532个城市的数据，进行了迄今为止规模最大的流行病学研究，探讨了环境温度与年龄和死因相关的死亡率之间的关系。

方法：我们收集了每个国家的每日温度和死亡率数据。死亡率数据包括按年龄分组的所有原因（心血管、呼吸系统或非心血管）的每日死亡人数。首先，我们使用准泊松回归模型来估计每个年龄-原因组的特定地点关联。然后，我们将这些特定地点的结果汇总到一个剂量-反应多元荟萃回归模型中，从而能够估计任何年龄下的整体温度-死亡率曲线。年龄分析仅限于成年人。

结果：与非心血管原因相比，我们观察到高温对心血管和呼吸系统原因的死亡率影响更大，其中心血管原因的寒冷相关风险最高，而呼吸系统原因的热暴露相关风险最高。风险通常随年龄增长而增加，这种情况在寒冷和非呼吸系统原因中最为显著。对于每个原因组，两个极端温度下的风险在最高年龄（85岁）时最强。在最高年龄，寒冷导致的超额死亡比例最高。

结论：温度对不同原因和年龄的风险模式存在差异；心血管和呼吸系统原因的影响比非心血管原因更强，老年人的风险也高于年轻人。

这项研究的贡献：这是迄今为止关于环境温度与年龄和死因相关的死亡率之间关联的最大规模流行病学研究。通过使用33个国家532个城市的数据，我们发现高温对心血管和呼吸系统原因的影响大于非心血管原因，其中心血管原因的寒冷相关风险最高，而呼吸系统原因的热暴露相关风险最高。这些结果可以为疾病负担分析提供依据（这些分析目前基于的数据较少），并有助于未来温度相关死亡率的预测，而这在很大程度上取决于研究人群的人口统计和健康特征的演变。

引言：近年来，研究环境温度与死亡率之间关联的研究数量大幅增加。这些研究报道了每个有人居住的大洲的数十个国家的关联情况。研究发现的一个共同特征是，温度-死亡率关系在不同地区存在差异，包括热效应和冷效应的幅度、关系的形状以及“最佳”（最低死亡率）温度。适应可能解释了部分异质性，因为温度关联似乎与当地气候有关。人口特征（如年龄结构）也可能起重要作用；先前的研究表明，儿童和老年人的风险通常最高。潜在疾病的发病率可能是另一个因素，因为有证据表明，温度对心血管和呼吸系统疾病的影响相对较强。然而，这些先前的研究大多来自地理范围有限的研究，并使用了不同的流行病学设计。因此，仍需要更多证据来理解温度-死亡率关系如何随年龄和死因而变化。在这项研究中，我们使用了33个国家532个城市的数据，采用最先进的流行病学和统计方法来探索不同年龄和原因下的温度-死亡率关联。这项分析可以有多种用途：（1）帮助解释不同地点的温度效应差异；（2）阐明潜在的生物学机制；（3）识别高风险人群，从而有助于设计和针对热健康干预措施。此外，通过对年龄和原因的温度风险进行稳健估计，可以改进疾病负担评估和气候变化下的未来死亡率预测，因为许多人口正在老龄化或向不同的死因转变。

数据收集：我们从多国多城市合作研究网络的数据库中获取了死亡率和温度数据。当前的分析仅限于那些有按年龄或原因分类的死亡率数据的地点，其中后者分析了心血管原因（国际疾病分类[ICD]-10代码I00–I99）、呼吸系统原因（ICD-10代码J00-J99）和非心血管原因（其他ICD代码）。所有死亡率和温度数据均来自各国的地方当局（补充表1；http://links.lww.com/EE/A303）。总共有来自33个国家的532个地点被纳入分析（图1，补充表1和2；http://links.lww.com/EE/A303）。

统计分析：我们应用了一种扩展的两阶段时间序列设计，允许灵活指定温度-死亡率风险，并同时对同一地点的多个估计值进行建模。在第一阶段，我们使用准泊松回归和分布式滞后非线性模型估计了每个地点所有成年人和每个年龄-原因组的温度-死亡率关联。这种建模技术捕捉了温度-死亡率关联的非线性和滞后特征。我们使用自然三次样条函数对每日平均温度的跨基函数进行建模，温度维度的三个内部节点分别位于地点特定温度分布的第10、75和90百分位。21天滞后死亡曲线——反映了寒冷的延迟效应以及热暴露的即时效应——使用自然三次样条函数进行建模，该函数在对数尺度上有三个等间距的内部节点。模型还包括一周中某天的指示器和时间的自然三次样条函数，每个年份有八个自由度，以控制季节性变化和长期趋势。模型选择基于之前使用重叠数据集的工作。

在第二阶段，我们为每个原因推导出特定年龄的总体累积暴露-反应关联的简化估计值，表示跨越滞后的净效应，并使用一种新颖的剂量-反应多元荟萃回归方法将它们汇总起来。该模型使用混合效应荟萃分析框架定义，允许使用多个单元级估计来指定随年龄变化的连续风险。荟萃回归模型包括每个地点（城市）的随机效应，这些效应嵌套在按气候区划分的国家组中，此外还包括作为连续项的年龄的固定效应（采用样条参数化）。具体来说，对于每个地点的每个年龄组，我们使用了2008年全球疾病负担项目中的5年死亡率估计值来分配平均死亡年龄。

结论：来自33个国家532个城市的数据表明，与非心血管原因相比，高温对心血管和呼吸系统原因的死亡率影响更大，其中心血管原因的寒冷相关风险最高，而呼吸系统原因的热暴露相关风险最高。这些结果可用于疾病负担分析（目前基于的数据较少），并有助于未来温度相关死亡率的预测，这将在一定程度上取决于研究人群的人口统计和健康特征的变化。有两个例外情况在最小年龄组中尤为明显：非心肺系统疾病在寒冷环境中的影响较小，而心血管疾病在高温环境中的影响也较小。不同年龄组中温度与死亡率之间的关联存在显著差异（P < 0.01）。对于所有原因导致的死亡以及心血管疾病，无论是在高温还是低温环境下，风险都随年龄的增加而上升。非心肺系统疾病在寒冷环境中的风险也随年龄增长而增加，但在三个较年轻的年龄组中，高温对心血管疾病的影响相似。对于呼吸系统疾病，年龄趋势不太明显，但与其他三种疾病一样，在极端温度下，85岁年龄组的死亡风险最高，而40岁年龄组的死亡风险最低。总体而言，极端温度下的风险通常会迅速增加。每个年龄组及疾病类型的最低死亡温度和相对风险分别见补充表4和表5：http://links.lww.com/EE/A303。

在所有年龄组和疾病类型中，寒冷环境导致的超额死亡率都高于高温环境，有时甚至相差一个数量级（图3）。心血管疾病在寒冷环境下的超额死亡率最高，所有年龄组的超额死亡率在9%至13%之间（具体数值见补充表6：http://links.lww.com/EE/A303）。在高温环境下，呼吸系统疾病导致的超额死亡率最高，但在最年轻的年龄组中，超额死亡率主要由非心肺系统疾病引起。总体而言，寒冷环境下的超额死亡率随年龄增长而增加，而高温环境下的超额死亡率变化较大，尽管在最高年龄组中仍然最高。

**讨论**

本研究是对环境温度与年龄及疾病类型相关的死亡率之间关系的最大规模的流行病学评估。我们的研究结果表明：（1）心肺系统疾病在高温和低温环境下的影响通常比非心肺系统疾病更显著；（2）风险通常（但并非总是）随年龄增长而增加，尤其是在温度较低的范围内；（3）老年人并非唯一容易受到环境温度影响的群体，这一点从年轻人中观察到的“U”形相对风险曲线可以看出。其他一些小型研究和系统性回顾也报告了心肺系统疾病在高温环境下的死亡风险增加。例如，2016年的一项系统回顾和荟萃分析显示，与所有疾病相比，心肺系统疾病在寒冷环境下的风险更高。在那项研究中，呼吸系统疾病的死亡风险最高，其次是心血管疾病，然后是所有其他疾病，这与我们的结果有所不同，因为我们的研究发现心血管疾病在寒冷环境下的影响最大。关于高温和热浪的回顾也报告了心肺系统疾病死亡风险的增加。许多针对特定疾病类型的单国研究也提供了额外证据，表明在寒冷温度下心血管疾病的风险增加，在温暖温度下呼吸系统疾病的风险增加。一项关于长期暴露于环境温度的系统性回顾也得出了类似的结果。尽管存在这些相似之处，但由于研究设计上的差异，直接比较现有研究较为困难，而本研究通过使用统一的方法避免了这一问题。

我们对心肺系统疾病识别出的高风险也有生物学上的合理解释。简而言之，暴露于高温和低温可以引发一系列病理生理反应，包括呼吸频率和心率的增加，以及血液粘度、血压、凝血能力和胆固醇水平的变化，还有血管收缩。体温调节也可能导致血液从重要器官流向身体表面。此外，还有研究表明炎症反应也会增加。其他研究也报告了老年人在高温环境下的死亡风险增加，这并不令人意外，因为随着年龄的增长，身体的体温调节能力会减弱。老年人还可能更不容易察觉自己在高温下出现脱水症状。

**结论**

与其他研究相比，我们的优势在于采用了新颖的先进荟萃分析方法，并结合了迄今为止最大的健康数据库，从而能够探索整个年龄范围内的温度-死亡率关联。大多数先前的研究仅针对特定年龄范围进行了温度影响的研究，尤其是65岁以下的年龄段。我们的研究通常发现风险随年龄增长而增加，尤其是在温度较低的范围内；而在高温天气中，不同年龄段的风险变化较小，但在最高年龄组中仍然最高。我们的一个重要发现是，几乎每个年龄组和疾病类型的相对风险曲线都呈现出经典的“U”形，表明年轻人也对高温和低温敏感。一个关键的例外是非心肺系统疾病，在寒冷环境中，年轻人的风险并未增加。这一发现需要进一步研究，但已有研究报道某些特定非心肺系统疾病（如暴力、自伤和某些意外伤害）在年轻人中的风险较低。然而，其他类型非心肺系统疾病（如交通事故）在年轻人中也可能表现出寒冷影响。

在死亡负担方面，寒冷环境导致的超额死亡率远高于高温环境，这一结果在其他多地点研究中也有报道。总体而言，超额死亡率的差异大致符合相对风险曲线的趋势，即最高年龄组的死亡负担在高温和低温环境下都更高。然而，超额死亡率并不总是随年龄单调增加。在相对温和的温度下，风险排序可能会显著影响超额死亡率，这些温度较为常见，且年龄对各风险的影响不如极端温度那么明显。最低死亡温度存在不确定性，这也影响了超额死亡率的计算。作为对比，几年前首次基于八个国家的数据（后续研究中为九个国家）进行了全球疾病负担的研究，报告每年约有二百万例死亡由非最佳温度引起，其中主要是心血管疾病导致的死亡。这项研究的结论具有多种政策应用价值。例如，我们的发现支持保护老年人免受高温和低温影响的必要性，措施可能包括针对特定群体的预警系统、帮助调节室内温度的干预措施以及邻里宣传项目。然而，我们的研究也表明年轻人群也易受影响。此外，我们的研究结果可以为疾病负担分析提供参考，目前的分析主要基于较少国家的数据。最后，我们的发现提示未来的温度相关死亡率预测应考虑研究人群的人口结构和健康状况变化。例如，在预测未来气候变化对健康的影响时，需要考虑人口统计和健康状况的长期演变。

需要注意的是，我们的研究存在一些局限性。尽管我们使用了来自33个国家的532个地点的数据，但仍有很多地区因数据不足而未被纳入研究范围，包括非洲大部分地区以及南亚和中亚。此外，对于部分纳入研究的国家，数据仅按粗略的年龄组划分提供。我们建议未来的研究应包括更多地点、更具体的疾病类型和年龄组。未来研究还可以评估不同时间点上温度-死亡率关联的变化，之前的多国、多城市研究基于全因死亡率（或所有非外部原因）发现了这些变化。虽然我们没有考虑时间变化，但在比较不同年龄组和/或疾病类型时，各国之间的时间跨度是相同的，因此国家间的差异不会影响年龄/疾病间的比较结果。我们的年龄分析中未考虑性别差异，也未包括儿童数据，因为儿童对温度的反应可能与成人明显不同。我们计划在未来的研究中探讨儿童的温度效应。总之，我们的发现为未来的温度相关死亡率预测提供了重要参考。