《Laboratory Animals》：A future ‘rodentopia’? Imagining a good life for rats and mice used in research (and the humans who work with them)
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这篇受邀观点文章构想了2066年——本刊百年华诞之际的景象。基于当前对啮齿动物认知、情感和福利需求的理解，研究人员设想了一个社会对大小鼠态度发生根本性转变的世界：它们被广泛作为伴侣动物（宠物）饲养，被视为具有智慧和社交能力的生命。科学效度（scientific
这篇受邀观点文章构想了2066年——本刊百年华诞之际的景象。基于当前对啮齿动物认知、情感和福利需求的理解，研究人员设想了一个社会对大小鼠态度发生根本性转变的世界：它们被广泛作为伴侣动物（宠物）饲养，被视为具有智慧和社交能力的生命。科学效度（scientific validity）、动物福利（animal welfare）与人类福祉（human welfare）被视为不可分割的优先事项，进一步变革了生物医学中的动物使用。在此背景下，基于动物的研究如今包含两种互补模式。实验室研究得以延续，但条件较之今日已得到根本性改善：环境宽敞、贴近自然且高度"丰富化"（enriched）；所有实验程序均依赖动物自愿参与（voluntary participation），排除了任何动物无法容忍的操作。此外，"研究诊所"（research clinics）开始运营，自然患病或老龄化的伴侣啮齿动物成为临床试验中的患者，实现了研究整合与兽医护理的有机结合。作为目前研究癌症和疼痛等伤害（或在获得动物监护人知情同意后实施侵入性操作）的唯一途径，这些试验既造福了动物，又产生了具有更高转化相关性（translational relevance）的数据。在这两种体系中，覆盖啮齿动物整个生命历程——从产前护理直至自然生命终结时的安乐死——的高福利条件，培养出具有复原力且体格强健的个体，其优良的福利状态和稳定的生理机能提升了研究可重复性（replicability）和转化成功率（translational success）。积极的动物-人类互动、宜人的环境以及社会对基于动物的生物医学研究的更高认可，也改善了护理人员和研究人员的身心健康。尽管有意秉持理想主义立场，研究人员仍主张，有意义的进步亟需这种对研究方法及人-动物关系的重新构想：所提议的变革对于解决当今基于动物的生物医学科学中迫在眉睫的难题至关重要。研究人员诚邀本刊学界同仁共同展望如何实现这样的未来。
**论文解读**
**一、研究背景与现存问题**
在当前基于动物的生物医学研究领域，一系列相互交织的危机正日益凸显。常规的实验程序和日常饲养管理（routine husbandry）给实验啮齿动物带来显著的痛苦与应激。生物医学实验的可重复性（replicability）极低，部分估计仅为50%甚至更低，被学界比作掷硬币般不可靠。即使那些已获可重复验证的研究发现，仍有80%以上无法成功转化为可应用的临床成果，导致转化效率（translational efficiency）极其低下。其最终结果是，仅有极小部分基于动物的研究真正对人类患者有所助益——这一比例远低于公众所假定的60%。与此同时，动物护理人员士气低落、研究机构缺乏透明度等深层次问题也普遍存在。这些危机并非彼此孤立，而是共同指向一个研究效率低下、伦理基础薄弱且人员耗竭（human burnout）严重的体系。正是在这一现实背景下，Georgia Mason等研究人员以受邀"视角"（perspective）论文的形式，提出了大胆的超前构想：以彻底的理想主义精神重新想象2066年的实验啮齿动物研究图景。
**二、研究构想与重要意义**
研究人员将时间快进至2066年——本刊创刊100周年之际。彼时，非动物研究方法（non-animal research methods）已广泛普及，基于动物的毒理学测试早已成为历史。仅存的动物使用仅限于啮齿动物——猫、犬和灵长类动物因与社会价值观冲突太大而不再被实验室饲养，非哺乳动物的数据则被认为缺乏转化价值（translation）。此外，"动物即患者"（animals as patients）的理念已深度融入研究文化。在这一构想的未来中，科学效度（scientific validity）、动物福利（animal welfare）与人类福祉（human welfare）被视为不可分割的优先事项。基于动物的研究由此发展出两种互补模式：一是经过根本性改造的研究实验室（research labs），二是新兴的研究诊所（research clinics）。这一双重体系不仅在伦理层面大幅减少了对动物的伤害，更显著提升了研究数据的可重复性和转化成功率——临床试验成功率超过50%，可重复率高于70%。动物护理人员、兽医和研究生的工作幸福感也因积极的人-动物互动和优美的环境而得到实质性改善。
**三、关键技术方法概述（基于已有实践）**
本文作为观点文章，其构想建立在已有知识和实践基础之上。在认知科学层面，文章借鉴了关于啮齿动物共情能力（empathy）、情景记忆（episodic memory）、计数能力和工具使用等方面的研究成果。在实践层面，关键借鉴包括：为研究用灵长类动物提供自然化笼舍并训练其自愿参与实验程序的已有探索；为犬、猫及用于探雷和疾病检测的巨型囊鼠（giant pouched rats，Cricetomys spp.）提供长期"退休"生活的做法；创造性研究人员和技术人员已开发的大型、复杂、自然化笼舍系统；温和操作（gentle handling）和一致性训练（consistent training）技术的成功应用；以及人类患者仅参与有益于自身健康的研究这一既定伦理规范。
**四、研究结果**
**（一）研究诊所：啮齿动物作为患者**
2066年的研究诊所采用"啮齿动物-作为-患者"（rodents-as-patients）模式，运作方式类似当今的人类临床试验。该模式借鉴了此前针对伴侣犬猫的研究实践，其核心洞见是：自然发生的疾病比人工诱导的"模型"具有更好的转化效果，同时罹患自然疾病的动物也能从研究中获益，而非像人工诱导疾病那样遭受伤害。伴侣啮齿动物的主人珍视这些获得免费或补贴高质量医疗护理的机会。作为患者，动物受益于高标准的护理。侵入性操作（invasive procedures）仅在监护人知情同意且明确预期将有助于动物本身的情况下实施，并由训练有素的兽医专业执行。
**（二）研究实验室：啮齿动物种群**
研究实验室容纳两类啮齿动物群体。第一类为专门培育的动物（purpose-bred animals），其高福利始于产前阶段：繁殖雌性与熟悉且偏好的同笼伙伴（通常为姐妹）共筑巢穴，生活在最小化产前应激（prenatal stress）的环境中。母性抚育质量优异，源于丰富的环境资源和雌性自主选择配偶的机会。断奶（weaning）主要由幼崽自主控制，母亲可随时回避幼崽，幼崽仅在其自愿进行规律性外出探索且独立采食行为趋于稳定后才被移出。不再需要用于研究的动物被保留在实验室优良条件下或被领养作为宠物"退休"，体现动物具有超越研究用途的固有价值（inherent worth）。当动物生活质量下降至首要护理者认为安乐死更为人道时，通过混入喜爱零食中的镇静药物实现无痛死亡。第二类群体是经认证健康的伴侣大鼠（已发现此方式不适用于小鼠），每日作为访客参与以认知和社会发育为主的实验，获得参与有益训练和体验刺激性居住环境的机会。
**（三）研究实验室：笼舍环境**
实验室笼舍与今日的"鞋盒式"笼具截然不同。笼舍宽敞、结构复杂，提供所有已知对动物重要的资源，使动物能够挖掘、打洞、攀爬、奔跑，在远离睡眠区域处排泄，并通过充足垫料、筑巢材料和辐射热源轻松维持热稳态（thermal homeostasis）。大鼠甚至有机会潜水和游泳，富有冒险精神的个体可选择进入新颖的活动场地（playpens）、使用滑索和陡峭滑梯，甚至为寻求刺激而自主接触捕食者线索（predator cues）。所有笼舍均为自然化设计，包括设有小树和流动溪流的室内生态箱（terraria），或可自由进入的户外围栏，使动物接触阳光、微风和植物气味等自然刺激，同时有益其微生物组（microbiome）。室内笼舍暗期以"黄昏"开始、以"黎明"结束，配合啮齿动物偏好的月光式照明。昼夜周期部分偏移自然日出日落，以便护理者在舒适光照下工作并与动物夜间活跃期重叠。食物资源多样化，从不同高度喂食器提供质地、气味和风味各异的食物，包括种子等天然食物、富含抗氧化剂的食物，甚至适量提供高脂高糖的"自助餐式饮食"（cafeteria diets）。社会性饲养普遍实施，混养不同年龄、品系和性别的动物。争斗行为罕见，理毛（allogrooming）和依偎行为常见。超声波发声（ultrasonic vocalizations）以表征积极互动的形式为主，积极面部表情普遍，大鼠中眼球突出（boggling）常见而红色泪液分泌（chromodacryorrhea）几乎不可见。异常重复行为（abnormal repetitive behaviors）如拔毛症（barbering）、刻板转圈或跳跃，以及消极形式的"清醒但不活动"（inactive but awake）行为均不出现。
**（四）人与动物的互动及对人类的效应**
人与动物的互动也发生根本改变。操作者理解动物通过多次互动形成积极或消极预期，因此致力于确保所有互动均为正向。人类从动物幼龄期即与之密切合作，仅使用正向技术（positive techniques）。动物学会主动靠近操作者获取美味零食和已知有益的互动，如对两个物种的轻柔抚摸，以及至少部分大鼠的挠痒（tickling）或捉迷藏游戏。动物护理人员和研究生从这些关系中获享极大愉悦，高质量动物房被视为放松和振奋的场所，配备长椅供人享受宁静时刻並观察动物，员工休息室设有俯瞰笼舍的窗户。实验室设施对公众开放参观，笼舍和巢箱摄像头直播动物的日常生活及工作人员与动物的互动。大学之间相互竞争，以确认谁能为研究动物提供最佳生活质量，这有助于吸引潜在首席研究员（principal investigators, PIs）、学生和捐赠者，并提升社区声望。
**（五）2066年的成功标准**
2066年，研究人员几乎从不仅为了人类利益而伤害动物；护理标准之高使动物若可选择也似乎不会离开。在复杂笼舍中，丰富的行为库允许灵敏检测处理效应。大多数研究仅在动物以自愿接近表示同意后进行——动物会自由选择参与曾被认为需要强制保定（restraint）的厌恶性操作。这源于动物在低应激条件下形成的对积极结果的稳定预期，使其具有极强的稳健性和复原力（resilience），也得益于镇痛、安抚和挠痒、甜食奖励及社会缓冲（social buffering）等手段的策略性应用。动物可自行选择使用镇痛药，但自给药水平出人意料地低，再次反映其强大的复原力和快速愈合能力。各设施和笼舍之间、专门培育动物与宠物动物之间的研究可重复率高于70%，反映出异质性（heterogeneity）如何使研究发现更加稳健，以及高福利条件下动物生理机能的稳定趋同。实验室啮齿动物终于能正常模拟人类，转化效率良好，临床试验成功率超过50%。动物护理人员、兽医和与动物密切工作的研究生也报告感到幸福，从事实验啮齿动物相关工作被视为高中学生梦想的职业。
**五、讨论与结论**
尽管2066年的图景并非毫无争议——如是否应允许仅造福人类而对动物中性的研究、丰富化环境的限度、甚至模糊野生与人工管理种群界限的实验系统等问题仍在激烈辩论中，部分国家也仍对动物福利缺乏重视——但研究人员强调，所描述的变革需要社会对人与啮齿动物关系的重新想象，以及从诱导动物疾病模型向创造性替代方案的转变。大量工作仍需用于评估这些理念的益处和可行性，但若无此类转变，啮齿动物在生物医学研究中的使用将深陷困境。
研究结论指出：上述构想的理念建立在已有知识和实践基础之上。研究用灵长类动物已开始享有自然化笼舍并接受自愿参与训练，犬、猫和用于探雷及疾病检测的巨型囊鼠已拥有长期"退休"生活，作为宠物被珍视的大小鼠已享有良好的居住条件和温柔操作，创造性研究人员和技术人员已开发出大型、复杂、自然化的笼舍系统，温和操作和一致性训练已展现出惊人成效，而人类患者仅参与有益于自身健康的研究早已成为伦理规范。结合宠物在生物医学试验中日益增长的应用，这一想象未来或许并不像乍看之下那般遥不可及。研究人员因此呼吁实验动物学界同仁，共同勇敢展望一个对研究动物、对与动物共事的人类以及对研究潜在受益者都更加美好的世界。
