《Frontiers in Aging Neuroscience》：Theta-frequency subthalamic nucleus deep brain stimulation selectively improves visual attention in Parkinson’s disease
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目的： 视觉注意缺陷在帕金森病（Parkinson's disease, PD）中常见但常被低估。本研究旨在探讨θ频段（5 Hz）丘脑底核脑深部电刺激（subthalamic nucleus deep brain stimulation, STN-DBS）与高
目的： 视觉注意缺陷在帕金森病（Parkinson's disease, PD）中常见但常被低估。本研究旨在探讨θ频段（5 Hz）丘脑底核脑深部电刺激（subthalamic nucleus deep brain stimulation, STN-DBS）与高频（130 Hz）刺激相比，是否对PD患者的视觉注意产生差异性调节作用。
方法： 39例接受双侧STN-DBS的PD患者分别在三种刺激条件（关闭、低频、高频）下完成注意捕获（attentional capture, AC）任务。研究人员根据患者在关闭刺激条件下AC-干扰物任务中的准确率，将患者分为视觉注意受损组（n = 21）和视觉注意正常组（n = 18），以准确率低于90%定义为受损。采用贝叶斯混合效应模型分析行为准确率和反应时。使用脑电图（electroencephalography, EEG）测量P300波幅和潜伏期。
结果： 在受损组中，5 Hz刺激显著提高了干扰物条件下的准确率（BF > 1,000），而130 Hz刺激则降低了准确率（BF = 122.8）。该行为模式与5 Hz刺激下P300波幅增强和潜伏期延长、130 Hz刺激下P300波幅抑制相平行。正常组中未观察到显著的刺激效应。
结论： θ频段STN-DBS选择性改善存在注意缺陷的PD患者的视觉注意功能，其机制可能在于增强自上而下的注意资源分配，而高频刺激则损害任务表现。
论文解读
一、研究背景与问题
帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，不仅以震颤、强直和运动迟缓等经典运动症状为特征，还伴随一系列严重影响患者生活质量的非运动障碍。其中，认知缺陷日益受到关注，近半数患者在确诊后十年内发展为痴呆。视觉注意损害是PD中常见但往往被低估的问题，表现为视觉搜索、阅读、驾驶和导航等需要将注意资源分配给相关视觉信息的任务中出现困难。这些缺陷不仅导致功能性残疾，还与视觉幻觉等更复杂和致残的症状相关联，凸显了其临床重要性。
视觉注意的神经基础传统上被理解为两个相互作用系统之间的竞争：一是自上而下的目标导向机制（内源性注意），能够自主地将处理资源分配给任务相关刺激；二是自下而上的刺激驱动机制（外源性注意），自动将注意导向显著或意外的感觉事件。越来越多的证据表明，这些机制由不同但相互关联的皮层网络支持，涉及前额叶、额叶和顶叶区域。关键的是，基底神经节，特别是丘脑底核，被认为在此过程中发挥核心作用，充当抑制竞争性反应和调节行动阈值的中央枢纽。这一功能常通过"hold your horses"模型来概念化，即STN通过超直接通路快速抑制过早的运动和认知反应，以允许更审慎的处理。
然而，基底神经节对自上而下与自下而上注意的具体贡献仍是活跃研究领域。PD患者因多巴胺耗竭而存在皮层-基底神经节环路功能障碍，为这一问题提供了独特的研究窗口。Tommasi等人（2015）使用注意捕获任务证明，PD患者对显著但任务无关刺激的分心程度增加——这是自下而上捕获增强的标志。但关键的是，研究人员将其主要归因于自上而下控制机制的减弱，而非自下而上过程的原发性增强。
丘脑底核脑深部电刺激是晚期PD运动症状的既定且高效治疗方法。其治疗效果，特别是在高频（≥130 Hz）下，被认为是通过抑制基底神经节-丘脑皮层网络内的病理性β振荡（13–30 Hz）介导的。尽管具有运动益处，STN-DBS对认知的影响是复杂且频率依赖的。高频刺激（HFS）可损害反应抑制和言语流畅性等特定认知功能，但越来越多的证据表明，θ频段（4–8 Hz）或β频段（约20 Hz）的低频刺激（LFS）可能增强认知表现的某些方面。例如，Kricheldorff等人（2025）发现20 Hz β刺激特异性改善了PD患者的自动反应抑制，而不影响冲突监测或受控抑制。类似地，其他研究报告5 Hz或6 Hz STN刺激可分别改善冲突处理和工作记忆。Soh等人（2024）提供了因果证据，表明STN在干扰事件后瞬时参与抑制主动注意过程，且该抑制可被DBS调节。
尽管取得了这些进展，高频与低频STN-DBS对视觉注意特定亚成分——自上而下与自下而上控制之间的竞争——的差异性影响仍 largely 未被探索。大多数先前工作集中于运动抑制或执行功能，留下了关于刺激频率如何影响视觉选择和注意捕获机制的关键空白。为填补这一空白，研究人员招募了视觉注意受损的PD患者，研究高频（130 Hz）和θ低频（5 Hz）STN-DBS对其在计算机化视觉搜索任务中表现的影响。为区分注意机制与运动反应执行相关的机制，研究人员采用了注意捕获范式的变体，并结合行为和电生理测量。通过比较关闭、高频和低频刺激状态下的表现，旨在解离STN-DBS对自上而下注意控制与自下而上刺激驱动捕获的频率特异性影响。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员于2025年3月至2026年3月在功能神经外科部门招募了39例接受双侧STN-DBS手术的PD患者。纳入标准包括：急性左旋多巴挑战反应至少30%、无痴呆、以运动不能-强直亚型为主且无明显震颤、视力正常或矫正至正常且无红绿色觉缺陷。所有患者均双侧植入STN电极，术后通过Lead-DBS工具箱（版本3.1）进行电极重建和定位，确认活动触点位于STN腹侧部分。实验采用三种双侧刺激条件：无刺激（OFF）、双侧腹侧高频（HF）DBS（130 Hz）和双侧腹侧低频（LF）θ刺激（5 Hz），电流设置为2.0 mA，脉宽为60 μs。所有实验均在电极植入后第3天的急性术后期进行，三种刺激条件的呈现顺序采用拉丁方设计进行排列和平衡。患者被要求在测试前至少12小时停用常规药物。实验采用双盲设计。
行为任务采用改编自Tommasi等人（2015）的注意捕获（AC）范式。每次试验以中央注视十字和听觉警告信号开始，随后呈现六个绿色菱形刺激，围绕注视十字等距分布。在无干扰物条件下，其中一个菱形突然被切掉上角或下角成为五边形目标，参与者需报告其底边方向。在干扰物条件下，与目标五边形同时出现时，剩余五个菱形之一突然从绿色变为红色并旋转45°成为方形单例干扰物。这一显著但任务无关的刺激被认为会自动捕获注意并干扰目标识别。根据OFF刺激期间AC-干扰物任务的准确率，以90%准确率截止值将患者分为视觉注意受损（VIA）组（n = 21）和视觉注意正常（VNA）组（n = 18）。
脑电数据使用64通道Ag/AgCl电极帽记录，采样率为1000 Hz。离线预处理使用EEGLAB 2021.1，带通滤波0.1–40 Hz，50 Hz陷波滤波去除线噪，降采样至200 Hz，分段为刺激前1000 ms至刺激后2000 ms。DBS伪迹使用DBSFILT工具箱的尖峰检测和去除模块处理。P300定义为刺激后250–400 ms潜伏期窗口内最正峰值，通过全局场功率（GFP）客观确定峰值潜伏期，在中线电极（Fz、Cz、Pz）处测量波幅。
统计分析方面，行为数据使用R（版本4.5.1）中的brms包实现贝叶斯混合效应模型。反应时数据采用移位对数正态回归模型，准确率数据采用β回归模型。贝叶斯因子（BF）通过桥采样计算，按Jeffreys标准评估证据强度。P300波幅和潜伏期使用重复测量方差分析（ANOVA），以刺激条件（OFF、LF、HF）和头皮电极（Fz、Cz、Pz）为受试者内因素。
三、研究结果
基线特征与电极定位。 39例参与者的基线特征显示，平均年龄64.4岁，男性26例，平均病程9.7年。双侧STN电极在所有患者中均成功重建，活动触点定位于双侧STN腹侧。VNA组（n = 18）与VIA组（n = 21）之间活动触点的MNI坐标在各半球各坐标轴上均无显著差异（Bonferroni校正后），排除了刺激位置差异作为频率依赖性效应的混杂因素。
UPDRS-III结果。 刺激条件对UPDRS-III评分存在显著主效应（F (2, 76) = 199.33, p < 0.001, partial η2 = 0.418）。高频刺激下UPDRS-III评分显著低于关闭状态（平均差 = 23.36, p < 0.001），低频刺激下评分显著高于高频刺激（平均差 = 21.44, p < 0.001）。关闭状态与低频刺激之间差异虽达统计学显著（平均差 = 1.92, p < 0.001），但幅度相对较小，表明低频刺激对运动功能有统计学显著但临床获益有限的效果。
AC任务行为结果。 Spearman相关分析显示，MoCA评分与干扰物范式的任务准确率显著相关（R = 0.878, p < 0.001），但与反应时无显著相关（R = ?0.176, p = 0.284）。无干扰物范式中，MoCA评分与准确率（R = 0.249, p = 0.127）和反应时（R = ?0.099, p = 0.550）均无显著相关。ROC曲线分析显示MoCA对检测视觉注意损害具有优秀判别能力（AUC = 0.93, 95% CI: 0.85–1.00），Youden指数确定MoCA 24.5分为最佳截止值，灵敏度100%，特异度84.6%。
分层贝叶斯分析显示，包含刺激×组别×干扰物类型三向交互作用的模型被强烈支持（BF = 48.04）。在干扰物存在条件下，刺激×组别交互作用获得压倒性支持（BF = 1.15 × 10?），而无干扰物条件下支持较弱（BF = 17.50）。在VIA组中，5 Hz刺激在干扰物存在条件下产生显著准确率改善（m = 10.8, 95% CI = [8.4, 13.4%], BF > 1,000），而高频刺激损害表现（m = ?5.5, 95% CI = [?8.5, ?2.5%], BF = 122.8）。在VNA组中，干扰物条件下高频刺激有中等证据显示准确率降低（m = ?2.7, 95% CI = [?5.3, ?0.5%], BF = 6.3），低频刺激无显著效应。反应时分析未发现DBS引起的可靠变化。
以MoCA为协变量的敏感性分析中，关键三向交互作用仍获强烈支持（BF = 36.71），VIA组5 Hz获益仍具决定性证据（BF = 1.52 × 101?），改善幅度几乎相同（m = 10.5%），表明5 Hz注意增强效应稳健，不反映整体认知能力差异。UPDRS-III改善与行为变化的相关分析显示所有比较均无显著相关（所有p > 0.10），表明视觉注意效应独立于伴随的运动改善。
ERP分析。 在26例成功记录头皮EEG的参与者中，VIA组的重复测量ANOVA显示刺激类型主效应显著（F (2, 26) = 21.89, p < 0.001, η2 = 0.485），电极位置主效应显著（F (2, 26) = 3.71, p = 0.038），刺激×电极交互作用显著（F (4, 52) = 3.77, p = 0.009）。Bonferroni校正比较显示，三个电极处低频刺激P300波幅均显著大于OFF条件（所有p < 0.05），高频刺激P300波幅显著小于OFF和LF条件（所有p < 0.01）。低频刺激下Fz和Cz波幅显著大于Pz，呈现额-中央优势分布。P300潜伏期分析显示刺激类型主效应显著（F (2, 26) = 11.28, p < 0.001, η2 = 0.316），低频刺激显著延长潜伏期，高频刺激显著缩短潜伏期，且独立于电极位置。VNA组中，P300波幅和潜伏期均无显著主效应或交互作用。无干扰物范式中未在任何电极位点识别出可辨的P300成分。
四、讨论与结论
讨论部分指出，VIA组PD患者在AC-干扰物条件下表现出显著更高的错误率，但反应时无相应增加，提示速度-准确率权衡机制。研究结果与先前文献一致，支持PD患者视觉注意缺陷主要归因于自上而下注意控制的相对减弱。θ频段DBS改善准确率并伴随P300波幅增强和潜伏期延长，提示低频刺激通过调节决策阈值促进更审慎的刺激处理，增强自上而下的注意资源分配。高频刺激则通过干扰参与注意和认知控制的皮层-基底神经节环路，产生P300的全面抑制。VNA组无显著效应，表明频率依赖性效应取决于注意网络的完整性。研究还指出，虽然VIA组MoCA评分较低、焦虑抑郁评分较高，但5 Hz效应的任务特异性和条件特异性排除了非特异性解释。局限性包括样本量较小、急性术后期测试可能受微毁损效应和疲劳影响、缺乏局部场电位记录等。
研究结论为：θ频段（5 Hz）STN-DBS选择性改善存在注意缺陷的PD患者的视觉注意功能，而高频（130 Hz）刺激损害任务表现。这些行为效应与P300波幅和潜伏期的频率特异性调节相平行，表明低频刺激增强自上而下的注意资源分配，高频刺激则破坏注意控制的神经网络。研究结果为STN在视觉注意中的频率特异性作用提供了新见解，并凸显了θ频段刺激作为DBS治疗中保护认知功能的补充方法的潜力。未来结合行为、电生理和颅内记录的研究将有助于进一步阐明潜在神经机制，并探索优化运动和认知结局的自适应DBS策略。
