腺苷酸激酶2在胶质瘤中的过表达、功能机制及基于结构的药物筛选研究

《Cell & Bioscience》：Venetoclax targets AK2 to remodel the immunometabolic microenvironment in glioma

　　

摘要

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，至今仍然难以治愈。本研究探讨了腺苷酸激酶2（AK2）的作用，并评估了其作为治疗靶点的潜力。通过整合多组学数据库、临床标本、体外与体内功能实验以及基于结构的药物筛选，我们全面表征了胶质瘤中AK2的特征。AK2在胶质瘤中显著过表达，其表达水平随肿瘤分级升高而增加，且与不良预后强烈相关。沉默AK2可抑制细胞增殖、诱导凋亡，并在原位小鼠模型中抑制肿瘤生长。在机制层面，AK2维持线粒体代谢与氧化还原平衡，并与免疫抑制微环境相关，后者表现为免疫检查点和HLA分子的上调以及与M2型巨噬细胞的共定位。基于结构的虚拟筛选鉴定出多个候选抑制剂，其中Venetoclax活性最强。Venetoclax触发线粒体依赖性凋亡，在体外和体内均显示出显著的抗胶质瘤效应。总体而言，这些发现将AK2表征为与胶质瘤相关的代谢和免疫相关因子，并提示AK2状态可能影响对Venetoclax的敏感性。然而，目前的数据并未证实Venetoclax直接靶向AK2。