强迫症患者小胶质细胞中MDM2选择性下调致突触吞噬障碍与BDNF成熟受阻，硼替佐米或为OCD治疗新靶点

《Journal of Neuroinflammation》：MDM2-linked microglial dysfunction in obsessive-compulsive disorder

　　

摘要

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，对免疫监视和突触重塑至关重要，并与多种神经精神疾病有关。然而，其在强迫症（OCD）病理生理学中的作用仍不清楚。本研究通过比较强迫症患者外周单核细胞来源的诱导型小胶质细胞样细胞（iMGs，n?=?23）与健康对照组（HC，n?=?24）及社交焦虑障碍个体（SAD，n?=?16）的iMGs，确定了OCD患者iMGs中的分子和功能障碍。转录组学分析发现，OCD-iMGs中小鼠双微体2（MDM2）的表达呈选择性降低，且与由维度强迫量表（DOCS）总分衡量的症状严重程度呈负相关。在原代小胶质细胞中对MDM2进行功能性敲低（KD）后，突触体吞噬作用受损，对脂多糖（LPS）的炎症反应减弱。此外，MDM2 KD小胶质细胞中furin和成熟型BDNF（脑源性神经营养因子）的表达降低。利用Connectivity Map进行药物筛选，确定硼替佐米（BTZ）是一种能够逆转OCD相关小胶质细胞特征的候选化合物。BTZ恢复了MDM2和mBDNF的表达，使MDM2 KD小胶质细胞和OCD-iMGs的吞噬功能得以恢复。最后，BTZ减轻了血清素能小鼠模型中的重复行为，提示MDM2–BDNF通路可能是OCD的候选治疗靶点。