溶瘤病毒通过感染血管周细胞激活抗肿瘤免疫应答

《Molecular Medicine》：Pericytes within tumour and other angiogenic microenvironments as potential targets for therapeutic viruses

　　

摘要

背景

溶瘤病毒（OVs）被设计为选择性感染并杀死肿瘤细胞，同时启动抗肿瘤免疫反应。溶瘤病毒激活抗癌免疫的机制被认为是由肿瘤内癌细胞和非癌细胞的感染所启动的。

方法

采用体内活体显微成像与高分辨率共聚焦成像相结合的方式，对小鼠肿瘤生长模型、Matrigel^?植入模型和体外人组织培养进行研究，以追踪溶瘤病毒的递送和感染情况。工程化改造表达Cre重组酶的溶瘤病毒，可用于感染后的细胞命运图谱追踪。应用多重趋化因子分析和单细胞RNA测序技术，研究宿主对溶瘤病毒治疗的反应。

结果

利用高分辨率体内成像技术，我们发现全身递送的溶瘤病毒很少感染癌细胞，而具有周细胞形态和标志物的血管周围细胞则持续被感染。在其他血管扰动模型中，包括伤口愈合和新生血管形成，以及人周细胞培养和组织切片中，也观察到了周细胞的感染。利用遗传命运图谱追踪、单细胞RNA测序和多重趋化因子分析，我们发现周细胞能够存活于溶瘤病毒感染并引发强烈的免疫反应，其中包括分泌招募T细胞的趋化因子，如CXCL9和CXCL10。事实上，溶瘤病毒治疗导致CXCL9在肿瘤血管上的沉积，可能有助于活化T细胞的募集以及CD8⁺T细胞依赖的肿瘤消退。

结论

受扰动血管周围周细胞可被感染的观察结果可能表明，这些细胞在血管完整性受损的外周组织中充当病毒清除者和免疫哨兵。此外，这些细胞可能代表了一种新的局部基因治疗靶点，用于靶向受损或重塑的组织。