多组学视角下的氧化应激相关基因与神经退行性疾病：从表观遗传调控到致病通路

《Journal of Molecular Neuroscience》：Multi-omics Insights into Oxidative Stress-related Genes and Neurodegenerative Diseases: From Epigenetic Regulation to Pathogenic Pathways

　　

摘要

氧化应激（OS）在神经退行性疾病（NDDs）的发病和进展中起着关键作用，但其遗传决定因素仍未得到充分阐明。本研究旨在阐明氧化应激相关基因（OSRGs）与神经退行性疾病之间的潜在因果关系，以及可能的调控和致病机制。本研究采用基于汇总数据的外交分析（SMR），整合全基因组关联研究（GWAS）数据和表达数量性状位点（eQTL）数据，探索936个OSRGs与神经退行性疾病的潜在因果关联，采用多队列设计，以血液eQTL进行发现和重复验证，随后以脑eQTL进行验证。随后，利用共定位分析验证SMR中的潜在因果推断。此外，采用DNA甲基化调控分析和通路富集分析探索潜在的调控和致病机制。研究发现有15个基因的遗传预测水平与神经退行性疾病风险显著相关。遗传预测的ACE和TP53INP1表达水平较高与阿尔茨海默病风险降低相关，而较高的TSFM表达与多发性硬化症风险增加相关；对于ACE和TSFM，这些关联得到了重复验证队列和脑eQTL验证的一致支持，而TP53INP1在脑水平上显示一致性但未通过重复验证。在这15个基因中，ACE、TP53INP1及其他5个基因的表达水平受DNA甲基化调控。通路富集分析显示在自噬-凋亡和线粒体通路中存在特异性富集。这些发现提供了遗传学证据，支持OSRGs对神经退行性疾病具有潜在因果作用，为理解其致病机制提供了新见解和潜在治疗靶点，并大幅推进了对神经退行性疾病病理生物学的理解。