《Prostaglandins & Other Lipid Mediators》：Lifelong Caloric Restriction Reshapes Age-Related Hepatic Oxylipin Profiles and Is Associated with a CYB5R3-Linked Epoxide–Diol Signature
编辑推荐：
•肝脏含氧脂质经历年龄依赖性重塑，并在中年出现拐点。•热量限制重塑了 COX、LOX 和 CYP 含氧脂质的轨迹。•CR 保留了 EPA 衍生的环氧化物并限制了 sEH 衍生的二醇积累。•CR 诱导肝脏 CYB5R3，提示与环氧化物保存存在氧化还原联系。•含氧脂质重塑伴随脂肪
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肝脏含氧脂质经历年龄依赖性重塑，并在中年出现拐点。
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热量限制重塑了 COX、LOX 和 CYP 含氧脂质的轨迹。
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CR 保留了 EPA 衍生的环氧化物并限制了 sEH 衍生的二醇积累。
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CR 诱导肝脏 CYB5R3，提示与环氧化物保存存在氧化还原联系。
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含氧脂质重塑伴随脂肪变性减少和脂质谱改善。
引言
衰老伴随着慢性低度炎症（炎性老化），这种状态会加速多种年龄相关疾病的进展 [1], [2], [3], [4]。肝脏作为代谢中枢，尤其容易受到此类变化的影响，因为它整合了脂质稳态与炎症信号传导 [5], [6]。在这一免疫 - 代谢界面中，酶促氧化脂质介质（含氧脂质）提供了一层快速、可调的调节，既可以放大炎症，也可以主动促进其消退 [7], [8]。前列腺素、血栓素和白三烯等促炎介质——主要来自花生四烯酸（AA）的环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）通路——促进血管收缩和免疫激活 [9], [10], [11], [12]。相比之下，细胞色素 P450（CYP）环氧化酶衍生的环氧二十碳三烯酸（EETs）[13] 和 n-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）衍生的环氧脂肪酸（例如 EpETEs），以及由 EPA 和 DHA 衍生的特异性促消退介质（SPMs），有助于炎症消退和组织修复 [14], [15]。一个互补的控制节点是可溶性环氧水解酶（sEH），它将环氧化物转化为活性较低的二醇，从而塑造环氧化物/二醇平衡，作为消退能力的功能性读数。
尽管对衰老中的免疫细胞和细胞因子进行了广泛表征 [16], [17]，但衰老肝脏中含氧脂质网络的全局重塑仍定义不清。特别是，尚不清楚肝脏衰老是否以 COX/LOX 输出和 CYP 环氧化酶-sEH 偶联的离散、时间界限明确的转变为特征，而不是炎症状态的单调增加。我们最近在大鼠中的工作（手稿提交中）表明，不同物种间 AA 衍生物的年龄依赖性变化具有保守性，支持含氧脂质网络重塑是肝脏衰老的可重复特征这一前提，并激励我们在小鼠肝脏中进行系统的生命过程分析。
热量限制（CR）是已知最稳健的非遗传干预措施，可延长多种生物体的寿命并延缓代谢衰退 [18]。研究表明，CR 可通过抑制生长因子信号传导（例如 IGF-1/FoxO）、增强自噬、改善线粒体功能以及系统性抗炎谱等机制，降低啮齿动物和人类中的炎性老化标志物 [19], [20], [21], [22], [23]。值得注意的是，在同一长期队列中，肝脏转录组分析显示，CR 在中年（9-13 个月）产生最强且多方面的影响，而在 18 个月时反应性减弱，强调中年是饮食干预的关键窗口 [24]。然而，CR 是否在整个生命过程中重编程肝脏含氧脂质通路架构——特别是 COX 衍生物、LOX 衍生物和 CYP 衍生物介质之间的平衡，以及由 sEH 控制的环氧化物到二醇的转化——仍未得到充分解决。
基于这些考虑，我们假设衰老驱动肝脏含氧脂质组成的促炎转变，并伴有早期中年过渡，这可以通过 CR 抑制 AA 衍生物介质并保留 n-3 衍生的消退能力来缓解。为了验证这一假设，我们对自由喂养（AL）或终身 CR 条件下的雄性小鼠肝脏进行了按年龄分层的靶向含氧脂质分析，并结合组织学、生化和分子分析来描绘通路水平的介质轨迹（COX/LOX/CYP/sEH），并识别候选调节节点，以将转录丰度与介质输出解耦。
章节摘要
动物与 CR 方案
8 周龄雄性 C57BL/6 N 小鼠购自 ... (南京，中国；许可证：SCXK(Su)2023-0009)。到达后，小鼠在受控环境中（22 ± 1°C，12 小时光/暗周期）经过 7 天适应期，可自由摄入基于 AIN-93G 的精炼维持饲料（XT93M，协通生物，江苏，中国）。在 9 周龄时，根据体重将小鼠分层并随机分配至 AL 或 CR 组（每种饮食条件下 n = 80），以确保
CR 增强衰老小鼠的生存率并保留体力活动
图 1A 概述了实验设计和时间线，指出了进行特定行为和生理评估的年龄以及组织采集的时间点。死后分析表明 CR 小鼠的肿瘤发生率较低，与 CR 下肿瘤发生延迟的先前报告一致（图 1B）[25]。在整个生命周期中，AL 小鼠表现出相对于 CR 小鼠持续较高的体重轨迹。纵向
CR 通过重新平衡含氧脂质网络而非单纯降低炎症来维持肝脏稳态
CR 仍然是跨物种延缓衰老并延长健康寿命的最稳健非遗传策略，但它如何与脂质介质生物学相互作用以限制炎性老化尚不完全明确 [28], [29], [30]。在此我们显示，终身 CR 不仅延长生存期（对数秩 p = 0.0115）并保留活动能力，还随年龄重编程肝脏含氧脂质代谢，将介质平衡从 COX/LOX 主导的促炎输出转变为以
伦理声明
本研究按照 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经徐州医科大学机构动物护理和使用委员会批准。（批准号 IACUC-202503T007）
支持信息
支持信息 1 包括补充方法 S1.1，补充图 S1–S2，以及补充表 S1。补充表 S2 和 S3 作为单独的 Excel 工作表提供。补充表 S2 总结了靶向含氧脂质 LC–MS/MS 方法可用的校准和敏感性参数，而补充表 S3 提供了方法开发过程中的可用日内精密度、日间精密度和内标校正分析物回收数据
资助
本工作由中国国家自然科学基金（编号 82200976）和江苏省基础研究计划（编号 BK20251095）资助。
CRediT 作者贡献声明
郑艳艳：写作 – 审阅与编辑，监督，方法论，概念化。洪建：写作 – 审阅与编辑，监督，方法论，概念化。杨宇：写作 – 审阅与编辑，调查研究。韩超庭：写作 – 审阅与编辑，调查研究。于扬：写作 – 审阅与编辑，调查研究。郑俊怡：写作 – 审阅与编辑，调查研究，形式分析。欧阳秀可：写作 – 审阅与编辑，调查研究，形式分析。黄一凯：写作
魏丽莎|孙德辉|黄一凯|欧阳秀可|郑俊怡|于扬|韩超庭|杨宇|洪建|郑艳艳
