《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Changes in Immune-Inflammation Status and Prognosis in Pregnancy-Related Cerebral Venous Thrombosis
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摘要专业翻译
目的：将妊娠相关脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis, CVT）中的病理改变与生理性适应加以区分在临床上颇具挑战。本研究旨在刻画此类患者的凝血、免疫-炎症及脱水状态，并评估其预后价值。
方法：本回顾性研究纳入120
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目的：将妊娠相关脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis, CVT）中的病理改变与生理性适应加以区分在临床上颇具挑战。本研究旨在刻画此类患者的凝血、免疫-炎症及脱水状态，并评估其预后价值。
方法：本回顾性研究纳入120名受试者，分为四组：妊娠-产褥期合并CVT、非妊娠-产褥期CVT、妊娠-产褥期无CVT以及健康非妊娠女性对照组（每组30例）。比较各组间的实验室指标。采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）和改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）在入院时、7天及3个月时评估神经功能缺损严重程度和功能结局。
结果：与非妊娠-产褥期CVT相比，妊娠-产褥期CVT在症状出现后更早就诊，且表现出更严重的神经功能表现。妊娠-产褥期CVT的纤维蛋白原和D-二聚体水平高于非妊娠-产褥期CVT及健康非妊娠对照组，但这些指标与健康妊娠-产褥期对照组存在重叠。多项炎症标志物较非妊娠组升高，而中性粒细胞计数、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、系统性免疫-炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）及C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）与健康妊娠-产褥期对照组重叠。妊娠-产褥期CVT中尿比重（urine specific gravity, USG）升高较健康妊娠-产褥期对照组更为常见。在该组内部，D-二聚体和炎症标志物与入院时及7天时的NIHSS和mRS评分呈正相关。血浆渗透压>310 mOsm/(kg·H2O)与7天及3个月时更差的神经功能结局相关。
结论：妊娠-产褥期CVT发生在妊娠相关的高凝状态、免疫-炎症激活及体液平衡改变的背景之上，病理性的CVT相关改变与生理性妊娠适应之间存在重叠。D-二聚体、炎症指标及脱水相关参数可能为风险分层提供预后信息。
论文解读
一、研究背景与问题
脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis, CVT）是一种相对罕见但可能造成严重损害的脑血管疾病，约占所有卒中的0.5%–3%，主要累及中青年人群，尤其是育龄期女性。妊娠期和产褥期是CVT的重要危险窗口，约贡献了成人CVT病例的近五分之一，并与显著的致残率和死亡率相关。实验室生物标志物在CVT的诊断和临床评估中发挥重要作用：凝血激活标志物如D-二聚体和纤维蛋白原反映血栓形成和纤溶过程；炎症指标包括白细胞和中性粒细胞计数、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）提示伴随静脉血栓形成的全身炎症反应；脱水相关参数如尿比重（urine specific gravity, USG）、肌酐、尿素和血浆渗透压可能反映血液浓缩和静脉回流受损。在非妊娠人群中，这些生物标志物已被证实与CVT的疾病严重程度和临床结局相关。
然而，在妊娠期和产褥期，这些实验室指标的解读面临根本性挑战。妊娠伴随深刻的生理性改变，包括凝血因子水平升高所致的高凝状态、伴有低度全身炎症的适应性免疫调节，以及血浆容量和肾脏液体处理的显著变化。因此，在普通人群中提示病理性血栓形成、炎症或脱水的实验室模式，在妊娠期可能部分或完全与正常妊娠生理重叠。这种重叠造成了显著的诊断模糊性，使妊娠期和产后女性CVT的临床评估复杂化。
尽管这一问题具有重要的临床意义，现有研究大多在混合人群中考察CVT相关生物标志物，或缺乏充分的生理对照组。迄今为止，尚无研究系统性地将CVT相关的病理性实验室改变与妊娠相关的生理性变化在CVT涉及的三大主要生物学通路——凝血、炎症和脱水状态——中加以区分，也未全面评估这些指标与妊娠相关CVT神经功能严重程度和结局的关联。为填补这些空白，研究人员开展了一项回顾性研究，在四个定义明确的组别中比较凝血、炎症和脱水相关实验室指标：妊娠期或产褥期CVT患者、非妊娠-产褥期CVT患者、健康妊娠或产褥期女性以及健康非妊娠女性对照组。
二、研究设计与关键技术方法
本研究为单中心回顾性研究，于首都医科大学宣武医院神经内科开展，自2021年11月至2025年9月连续纳入120名受试者，分为四组，每组30例。CVT诊断通过磁共振静脉成像（magnetic resonance venography, MRV）、计算机断层静脉成像（computed tomography venography, CTV）、磁共振黑血血栓成像（magnetic resonance black-blood thrombus imaging, MRBTI）或数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）确认。排除标准包括严重全身性疾病、除CVT外的动脉性卒中史、近一月内细菌或病毒感染、高热、任何原因导致的脱水及出汗、肾功能障碍或临床/实验室数据不全。CVT患者于入院后1–2天内采集静脉血样本，对照组在常规健康检查或产前/产后访视时采血。实验室检测涵盖凝血参数（凝血酶原时间[prothrombin time, PT]、活化部分凝血活酶时间[activated partial thromboplastin time, APTT]、凝血酶时间[thrombin time, TT]、纤维蛋白原、D-二聚体）、炎症标志物（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞计数，NLR、淋巴细胞-单核细胞比值[lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR]、血小板-淋巴细胞比值[platelet-to-lymphocyte ratio, PLR]、系统性免疫-炎症指数[systemic immune-inflammation index, SII]、CRP、IL-6）及脱水相关指标（肌酐、尿素、USG、红细胞压积、血清钠[Na+]、钾[K+]、葡萄糖、尿酸[uric acid, UA]、UA/Cr比值及计算血浆渗透压）。神经功能严重程度和功能结局采用NIHSS和mRS在入院、7天和3个月时评估，3个月随访时系统记录残余躯体症状（头痛、癫痫复发、视觉障碍）和精神症状（抑郁、焦虑、睡眠障碍）。统计分析采用Stata 15.1，连续变量根据正态性选择t检验/方差分析或Mann–Whitney U检验/Kruskal–Wallis检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验，相关性分析采用Spearman秩相关，多重比较采用Bonferroni校正（校正α=0.0167）。
三、研究结果
3.1 患者特征：妊娠-产褥期CVT组（组1）从症状出现到入院的时间显著短于非妊娠-产褥期CVT组（组2）（10.00天 vs. 45.00天，p<0.001）。组1中头痛发生率高达86.67%，与组2相同，但显著高于健康妊娠-产褥期组（组3）的3.33%。神经功能缺损（33.33% vs. 10.00%）、癫痫发作（46.67% vs. 3.33%）和意识障碍（60.00% vs. 3.33%）在组1中显著更常见。组1更多累及上矢状窦和直窦，而组2以皮层静脉受累为主（53.33% vs. 26.67%，p=0.035）。组1中CVT更多发生于妊娠早期（46.67% vs. 3.33%，p<0.001）。入院时NIHSS和mRS中位数在两组间无统计学差异，但组1的上四分位数明显更高（NIHSS 6.00 vs. 1.00；mRS 3.25 vs. 2.00），提示存在神经功能严重受累的亚组。
3.2 凝血参数：组1的纤维蛋白原（4.0 [3.4, 4.8] g/L）和D-二聚体（1.4 [0.8, 2.5] mg/L）显著高于组2（2.9 [2.4, 3.2] g/L；0.2 [0.1, 0.4] mg/L）和健康非妊娠对照组（组4）（2.9 [2.5, 3.3] g/L；0.2 [0.1, 0.2] mg/L），均p<0.001。但与组3相比，组1的纤维蛋白原反而较低（4.0 vs. 4.8 g/L，p=0.007），D-二聚体无显著差异（p=0.625）。组1的PT、APTT和TT较组3延长（均p<0.001），可能反映早期抗凝治疗暴露的影响。
3.3 炎症标志物：组1的中性粒细胞计数（6.8 [4.2, 9.6] ×109/L）、NLR（4.5 [2.5, 8.8]）、SII（877.4 [374.0, 2029.9]）、CRP（14.5 [5.8, 22.5] mg/L）和IL-6（8.8 [6.1, 22.8] pg/mL）均显著高于组2和组4（均p<0.05）。LMR在组1中显著低于组2和组4（3.7±2.0 vs. 5.3±2.2 vs. 6.1±2.3）。然而，与组3相比，中性粒细胞计数、NLR、SII和CRP在组1中无显著差异（均p>0.05），两组均显著高于组4。
3.4 脱水相关指标：组1的肌酐（40.0 [38.0, 50.3] μmol/L）和尿素（2.9±1.3 mmol/L）低于组4（51.5 [41.8, 58.3] μmol/L；4.1±1.2 mmol/L），血浆Na+（139.4 [136.8, 141.4] vs. 141.1 [140.0, 142.0] mmol/L）和血浆渗透压（293.4 [288.6, 298.4] vs. 297.9 [296.2, 299.5] mOsm/(kg·H2O)）也较低。但组1中USG>1.03的比例（33.3%）显著高于组3（0.0%，p=0.001）和组4（0.0%，p=0.001）。
3.5 实验室指标与严重程度及预后的关联：在妊娠-产褥期CVT组内，D-二聚体与入院时NIHSS（r=0.600，p=0.001）和mRS（r=0.643，p=0.001）、7天时NIHSS（r=0.607，p=0.001）和mRS（r=0.557，p=0.001）以及3个月时NIHSS（r=0.366，p=0.047）显著正相关。炎症标志物（中性粒细胞计数、NLR、SII、CRP、IL-6）与入院和7天时的神经功能严重程度持续正相关（均p<0.05），LMR则与各时间点的严重程度评分负相关（均p<0.01）。血浆渗透压>310 mOsm/(kg·H2O)与7天时NIHSS（r=0.410，p=0.024）和mRS（r=0.404，p=0.027）及3个月时NIHSS（r=0.535，p=0.002）正相关。USG与3个月时精神症状相关（r=0.421，p=0.023）。3个月mRS及残余躯体症状未显示与任何实验室指标显著相关。
四、讨论与结论
讨论总结：妊娠-产褥期CVT呈现更急性和临床更严重的表型，表现为更早入院、更高的神经症状负担以及关键静脉窦的优先受累。凝血标志物方面，纤维蛋白原和D-二聚体在妊娠-产褥期CVT中显著升高，但与健康妊娠-产褥期女性存在显著重叠，提示妊娠相关高凝状态与CVT相关凝血激活难以仅凭绝对值区分。D-二聚体与神经功能严重程度的强相关性支持其作为疾病负担动态标志物的价值。炎症方面，尽管多项炎症指标在妊娠-产褥期CVT与健康妊娠-产褥期女性中水平相当，但这些指标在CVT患者中与神经严重程度和早期结局显著相关，提示可能存在血栓炎症机制加剧静脉淤血、血脑屏障破坏和继发性脑损伤。脱水方面，妊娠-产褥期CVT表现为相对或功能性脱水，USG升高和血浆渗透压升高比传统肾功能指标更能反映这一状态，且血浆渗透压升高与更差的神经结局相关。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量较小、妊娠和产褥期阶段分布不均衡（CVT组早期妊娠过多，健康对照组晚期妊娠过多）可能影响组间比较、脱水状态采用间接实验室指标评估以及随访仅3个月。
结论翻译：本研究表明，妊娠-产褥期发生的CVT以过度高凝、病理性全身炎症和相对脱水的协同三联征为特征，病理性CVT相关改变与生理性妊娠适应之间存在重叠。重要的是，反映这些通路的生物标志物，尤其是D-二聚体、炎症指标和升高的血浆渗透压，与急性神经功能严重程度和结局持续相关。
