《Bipolar Disorders》：Longer Sleep Duration Predicts Progression to Bipolar or Psychotic Disorders in Youth Accessing Early Intervention Mental Health Services
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背景：尽管越来越多的证据表明睡眠-觉醒及昼夜节律紊乱（sleep-wake and circadian rhythm disturbances，SCRDs）在情感障碍和精神病性障碍的起病及病程中发挥重要作用，但采用客观测量方法的纵向研究仍然有限。本临床队列研究
背景：尽管越来越多的证据表明睡眠-觉醒及昼夜节律紊乱（sleep-wake and circadian rhythm disturbances，SCRDs）在情感障碍和精神病性障碍的起病及病程中发挥重要作用，但采用客观测量方法的纵向研究仍然有限。本临床队列研究在接受心理健康服务的青年中，探讨了基于体动记录仪（actigraphy）的SCRDs指标（睡眠时长、睡眠时相和睡眠效率）能否预测如下结局：（i）任何完全符合诊断标准的（full-threshold）精神障碍的转变；以及进一步细分的（ii）完全符合诊断标准的双相障碍或精神病性障碍的转变；或（iii）其他完全符合诊断标准的障碍（即抑郁障碍或焦虑障碍）的转变。
方法：对250名（年龄12–30岁）就诊于澳大利亚悉尼青年早期干预服务的Optymise队列受试者，进行了为期5–23天的体动记录监测。受试者接受纵向随访至少6个月以上（最长8年，中位随访时间2.5年）。在控制相关基线临床和人口学协变量（如年龄、性别、社会与职业功能、类躁狂体验、类精神病性体验及药物使用）后，采用Logistic回归和Cox比例风险模型评估SCRDs指标与疾病进展之间的关联。
结果：基线较长的睡眠时长预测了向完全符合诊断标准的双相障碍或精神病性障碍转变的更高概率（OR?=?2.23 [95% CI?=?1.38–3.74]）及更短的转变时间（HR?=?2.05 [95% CI?=?1.23–3.40]）。该效应在控制临床协变量后仍然显著。在未校正显著性水平下，较晚的睡眠中点时间预测了向任何完全符合诊断标准的精神障碍的转变（OR?=?1.46 [95% CI?=?1.02–2.17]）。
结论：过长的睡眠时长可能构成向严重精神疾病进展的早期易感性标志物。研究结果支持基于SCRDs的客观测量指标在指导指向性预防（indicated prevention）和早期干预中的预后价值。
## 论文解读：客观睡眠时长作为青年精神障碍进展的预后标志物
### 一、研究背景与科学问题
睡眠-觉醒及昼夜节律紊乱（sleep-wake and circadian rhythm disturbances，SCRDs）在情感障碍和精神病性障碍中极为常见，越来越多的证据将其与疾病的起病和病程联系在一起。既往横断面研究已揭示，不同精神障碍患者中均存在睡眠时长、睡眠时相及睡眠变异性的异常改变，且昼夜节律紊乱（circadian disruption）正逐渐被视为部分病例潜在的病理生理机制（pathophysiological mechanism）之一，并被列为重点研究领域。在纵向维度上，基于主观报告的研究显示，睡眠质量差、失眠（insomnia）、嗜睡（hypersomnia）、睡眠时相延迟以及睡眠-觉醒指标的日间变异性增加，均可预测疾病发作和复发。然而，采用客观测量工具考察SCRDs对临床结局预测价值的纵向研究至今仍极为匮乏。
体动记录仪（actigraphy/accelerometry）是一种实用的、可推广的、具有生态效度（ecologically valid）的客观测量手段，能够在多日之间提供稳健的静息-活动模式数据。在已确诊精神障碍的临床人群中，体动记录研究表明，更晚的睡眠时相和更大的睡眠变异性与抑郁发作和躁狂/轻躁狂发作的复发或再发相关。在社区样本中，客观测量的较短睡眠时长及较弱的、钝化的静息-活动节律与抑郁或焦虑症状的增加以及重性抑郁障碍或焦虑障碍发病率的升高相关。此外，也有纵向证据显示，体动记录仪所测的更短睡眠时长、更低的睡眠效率、更少的活动量及活动模式变异性的增加与超高危人群后续出现精神病性症状相关。然而，在疾病早期阶段的跨诊断（transdiagnostic）临床人群中，有关客观SCRDs指标预测价值的证据仍然非常有限，而这一阶段恰恰是预后标志物——尤其是能够区分出由SCRDs所驱动的疾病轨迹的标志物——对指导早期干预策略最有价值的时机。
本研究聚焦的关键临床结局是向完全符合诊断标准的精神障碍（full-threshold mental disorders）的转变，尤其是双相障碍或精神病性障碍这类严重精神疾病。这一转变具有显著的预后意义，包括更大的疾病负担、更高的慢性化风险以及更差的功能结局，在未能早期识别时尤为明显。目前，双相障碍和精神病性障碍的诊断延迟和治疗延迟问题突出，凸显了在病程早期识别有效预后标志物的迫切需求。亚阈值状态（subthreshold states）是当前预测向可诊断障碍转变的最强预测因素之一，然而，具有预测价值的客观标志物将在疾病早期阶段为临床增添极大的实用性。
### 二、研究设计与主要方法
本研究利用来自澳大利亚悉尼脑与心智中心（Brain and Mind Centre）Optymise队列的纵向数据。该队列纳入了6743名12–30岁就诊于该中心青年早期干预心理健康诊所的个体，其中250名受试者符合本研究的纳入条件：完成了至少5天有效体动记录监测且自记录日起至少有6个月临床随访数据（最长随访8年，中位2.5年）。体动记录采用腕戴式设备（Actiwatch-64/L/2和GENEActiv），在受试者惯常的家庭环境中持续记录5–23天（中位13天）。数据分别经GGIR（版本3.2.6）和mMARCH.AC（版本2.9.4）等开源软件处理，提取了三个关键睡眠-觉醒指标：睡眠时长（sleep duration，每24小时估计睡眠分钟数）、睡眠中点时间（sleep midpoint，入睡与觉醒时间的中间点）和睡眠效率（sleep efficiency，入睡至觉醒期间估计为睡眠状态的时间百分比），并计算了每个参数的平均值和标准差（standard deviation，SD）以量化变异性。
统计分析方法方面，研究人员以Logistic回归评估基线SCRDs指标与基线临床特征之间的横断面关联，并进一步以Logistic回归分析基线SCRDs对纵向随访中向指定结局转变的预测作用。对于显著关联的纵向结局，以Cox比例风险模型分析SCRDs指标与转变时间的关系。所有分析均以出生时指定性别和基线年龄作为协变量，并在事后（post hoc）分析中进一步控制了社会与职业功能评估量表（Social and Occupational Functioning Assessment Scale，SOFAS）评分、不在教育/就业/培训状态（not in education, employment, or training，NEET）、类躁狂体验（mania-like experiences，MLEs）、类精神病性体验（psychotic-like experiences，PLEs）及精神科药物使用等协变量。
### 三、主要研究结果
**3.1 SCRDs与基线完全符合诊断标准的障碍的横断面关联**
在基线已存在完全符合诊断标准的双相障碍或精神病性障碍的受试者中，更高的睡眠效率是一个显著的预测因素（OR?=?1.14，95% CI?=?1.05–1.25，p?=?0.004），这一关联在进一步控制临床协变量后不再显著。更低的睡眠效率标准差（即更小的变异性）也与该结局相关，但经多重比较校正后同样不再显著。SCRDs与任何其他完全符合诊断标准障碍的横断面关联均不显著。
**3.2 SCRDs与纵向临床结局的Logistic回归分析**
在纵向随访分析中，更长的基线睡眠时长显著预测了向完全符合诊断标准的双相障碍或精神病性障碍转变的更高概率（OR?=?2.23，95% CI?=?1.38–3.74，p?=?0.001）。在控制SOFAS、NEET状态、类躁狂体验、类精神病性体验、心境稳定剂、抗精神病药及抗抑郁药使用后，这一关联仍然显著（OR?=?2.14，95% CI?=?1.26–3.79，p?=?0.006）。补充分析表明，该效应在双相障碍和精神病性障碍两种结局中均存在，且在精神病性障碍中效应更强。此外，较晚的睡眠中点预测了向任何完全符合诊断标准的精神障碍的转变（OR?=?1.46，95% CI?=?1.02–2.17，p?=?0.046），但经Bonferroni多重比较校正后不再显著。未发现SCRDs与其他完全符合诊断标准障碍（抑郁或焦虑障碍）之间存在显著纵向关联。
**3.3 SCRDs与转变时间的Cox比例风险模型分析**
较长的睡眠时长与向完全符合诊断标准的双相障碍或精神病性障碍转变的风险比（hazard ratio，HR）增加相关（HR?=?2.05，95% CI?=?1.23–3.40，p?=?0.006），表明每增加一小时睡眠，个体向上述严重障碍转变的速度约加快一倍。在进一步控制了SOFAS、NEET状态、类躁狂体验、类精神病性体验和精神科药物使用后，该效应仍然显著（HR?=?1.91，95% CI?=?1.11–3.27，p?=?0.019）。
### 四、讨论与结论
本研究首次提供了客观测量的SCRDs与接受早期干预服务的青年疾病进展之间纵向关联的证据。核心发现是：基线较长的睡眠时长不仅预测了向全标准双相障碍或精神病性障碍的更高转变率，还预测了更短的转变时间，且这一效应在控制了类躁狂和类精神病性症状、精神科药物使用及功能状态等已知混杂因素后依然稳健。这一发现与此前在该队列中报告的较长睡眠时长与更晚期临床分期相关联的横断面观察一脉相承，进一步提示过长睡眠时间可能不仅是一个临床相关特征，更是一个独立的预后标志物。该结果对于理解“昼夜节律性抑郁”（circadian depression）这一跨诊断表型有重要意义：虽然嗜睡和睡眠时相延迟被认为是该表型的特征，但本研究结果暗示该表型可能不仅与双相障碍风险相关，而是横跨双相障碍和精神病性障碍两个疾病轨迹。
值得注意的是，研究人员未观察到预想中的睡眠时长或时相变异性指标对纵向结局的预测效应。一个可能的解释是，这些变异性特征可能更多代表与疾病状态相关的近期风险指标（state-based/proximal markers），而长睡眠时长则反映了一种更为稳定的、特质性的易感性标志（trait marker of vulnerability）。此外，受限于不同品牌体动记录仪数据的兼容性问题，本研究未能对一些可能更精细反映昼夜节律紊乱的指标（如日内变异性（intra-daily variability）、日间稳定性（inter-daily stability）和相对振幅（relative amplitude））进行分析。
研究存在若干局限性。纳入样本相较于Optymise完整队列存在一定偏倚，包括基线完全符合诊断标准比率更高以及药物使用率更高。体动记录数据仅来自该队列中的一小部分受试者，导致向特定诊断转变的事件数较少，统计效力有限，使得此前在该样本中使用的多状态模型（multi-state modelling）等替代统计方法并不适用。DSM-5诊断基于回顾性应用，诊断可比性受到一定限制。此外，无法获取特定药物的具体信息（如典型与非典型抗精神病药的区分），亦未能控制体重指数、未诊断的阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea）及其他镇静药物或物质（如酒精、大麻）等潜在混杂因素。
综上所述，本研究为客观记录的SCRDs在青年早期干预人群中对严重精神疾病结局的预后价值提供了新的纵向证据。具体而言，长睡眠时长是向双相障碍和精神病性障碍转变的稳健预测因子，即便在控制了前驱症状和多种已知临床混杂因素后依然显著。这一发现强调了客观睡眠-觉醒及昼夜节律评估在早期干预中作为风险识别工具的潜力。未来研究应致力于在更大规模和社区样本中验证这些发现，整合替代性昼夜节律指标，并采用时变协变量（time-varying covariates）方法来更好地捕捉动态的风险过程。识别可靠且易于获取的疾病进展标志物，对于完善早期干预策略和改善面临严重情感障碍及精神病性障碍风险青年的预后仍然至关重要。
**研究结论翻译：** 过长的睡眠时长可能构成向严重精神疾病进展的早期易感性标志物。研究结果支持基于SCRDs的客观测量指标在指导指向性预防和早期干预中的预后价值。
