《Brain and Behavior》：Trends and Disparities in Mortality With Stroke as the Underlying Cause and Heart Failure as a Contributing Condition in the United States, 1999–2023
编辑推荐：
**背景**
既往全国性死亡率研究已对卒中与心力衰竭（heart failure, HF）同时列入死亡证明的死亡病例进行了分析，但针对以卒中为根本死因且HF记录为合并死亡原因这一特定类型死亡趋势的研究仍不充分。
**方法**
研究人员分析了1999年至2
**背景**
既往全国性死亡率研究已对卒中与心力衰竭（heart failure, HF）同时列入死亡证明的死亡病例进行了分析，但针对以卒中为根本死因且HF记录为合并死亡原因这一特定类型死亡趋势的研究仍不充分。
**方法**
研究人员分析了1999年至2023年美国CDC WONDER多死因数据库中年满15岁及以上死亡人群的数据。卒中采用国际疾病分类第十版（ICD-10）编码I60–I69定义为根本死因，HF采用编码I50定义为合并死亡原因。年龄调整死亡率（age-adjusted mortality rates, AAMRs）以每10万人口计，采用Joinpoint回归模型进行评估。分析内容包括性别、种族、西班牙裔来源、城乡归属和州别。一项限制在1999–2019年的敏感性分析辅以一阶自回归[AR(1)]稳健性分析，用于评估后期趋势逆转是否早于COVID-19疫情出现。
**结果**
在170,303例符合入选标准的死亡病例中，AAMR从1999年的4.09降至2023年的2.74（年度平均百分比变化[AAPC]：?1.51%；p < 0.001）。死亡率在2009年前持续下降，2009–2016年间保持稳定，2016–2023年间上升（年度百分比变化[APC]：+5.38%）。疫情前敏感性分析证实2014–2019年间死亡率显著上升（APC：+3.04%；95% CI：+2.06%至+4.77%；p < 0.001），该结果在AR(1)稳健性分析中依然显著，包括将正自相关系数固定为ρ = 0.30时（APC：+3.02%；95% CI：+1.01%至+8.02%；p = 0.020）。2009–2023年间，男女AAMR比值显著升高，尽管男性序列末段APC未达到统计学显著性。在主要分析保留的种族群体中，黑人个体的AAMR最高。城市化水平较低地区的AAMR更高，州级AAMR介于亚利桑那州的1.05与密西西比州的5.36之间。
**结论**
以卒中为根本死因且HF为合并死亡原因的死亡率在21世纪10年代中期逆转之前曾大幅下降。疫情时代的几年中死亡率上升更为急剧，这一上升叠加在2020年前已显现的增长趋势之上。持续存在的种族、地域和城市化差异提示需要持续监测和有针对性的预防干预。
**论文解读**
**一、研究背景与目的**
心血管疾病是美国居民的首要死因，也是卒中和心力衰竭相关发病与死亡的重要驱动因素。心力衰竭影响超过600万美国成年人，带来较高的发病和早死风险。近年来全国性分析显示，年龄调整心血管死亡率在持续数年下降后，于2010年代中期出现令人担忧的平台期。心力衰竭与卒中之间存在共同的病理生理机制，两者在死亡证明上频繁共存。此前的研究多关注卒中与HF同时列出的死亡记录，但并未严格限定以卒中为根本死因、HF为合并死亡原因的方向性定义。既往一项全国性分析（Bilal等）采用了广义双提及定义，纳入了死亡证明上同时出现卒中与HF的所有记录，无论何种疾病被指定为根本死因，这一宽泛定义合并了不同的死因层级。此外，既往研究还纳入了高血压性HF编码和部分卒中类别。因此，需要一项聚焦于卒中被指定为根本死因且HF记录为合并死亡原因这一特定死亡表型的研究，以准确描述其长期时间趋势和人群差异。本研究旨在利用1999–2023年全国 mortality 数据，系统评估这一死亡表型的总体趋势、性别、种族、西班牙裔来源、城乡和州级差异，并特别关注疫情前趋势逆转的时点。
**二、主要研究方法**
研究为基于人群的重复横断面死亡率分析，数据来源于美国疾病控制与预防中心广泛在线流行病学研究数据库（CDC WONDER）多死因数据库，涵盖1999–2023年15岁及以上美国死亡人群。卒中定义为ICD-10编码I60–I69并作为根本死因，HF定义为ICD-10编码I50并作为合并死亡原因。主要结局为AAMR，以每10万人口计，采用2000年美国标准人口进行标准化。趋势分析采用美国国家癌症研究所Joinpoint回归程序（5.4.0.0版），以对数转换的AAMR为因变量，使用加权贝叶斯信息准则选择最优连接点数量（0–4个），APC和AAPC及其95%置信区间采用经验分位数法（5,001次重采样）生成。疫情前敏感性分析限定于1999–2019年，并使用一阶自回归[AR(1)]误差结构进行稳健性检验，包括将正自相关系数固定为ρ = 0.10、0.20和0.30。性别比为男女AAMR的年度比值。城市化分级采用2013年NCHS城乡分类方案，州级分析汇总1999–2020年数据。
**三、主要研究结果**
**3.1 总体死亡负担**
1999–2023年间，美国共记录170,303例以卒中为根本死因且HF为合并死亡原因的死亡。Joinpoint回归识别出2003年、2009年和2016年三个连接点。AAMR从1999年的4.09/10万降至2023年的2.74/10万，绝对下降1.35，相对下降33.0%。分阶段看，1999–2003年显著下降（APC：?4.55%），2003–2009年加速下降（APC：?8.28%），2009–2016年保持稳定（APC：?0.37%），2016–2023年显著上升（APC：+5.38%）。最低AAMR出现在2012年（1.90/10万），2019年升至2.21，2020年进一步升至2.39，2021年达到2.65，2019–2021年相对增加20.0%。全期AAPC为?1.51%。
**3.2 疫情前敏感性分析**
将时间序列限制在1999–2019年后，识别出的连接点为2003年、2009年和2014年。1999–2003年和2003–2009年两段均显著下降（APC分别为?4.65%和?8.06%），2009–2014年无显著变化（APC：?1.21%），2014–2019年显著上升（APC：+3.04%）。在AR(1)误差模型下，数据估计的滞后一阶自相关系数为?0.165，2014–2019年的上升依然显著（APC：+3.04%）；将正自相关固定为ρ = 0.10、0.20和0.30时，上升均保持显著，即使ρ = 0.30时APC仍为+3.02%。结果证实21世纪10年代中期的趋势逆转在COVID-19疫情前已可检测到。
**3.3 性别特异性趋势**
女性人群中识别出四个连接点（2003、2007、2012、2018）。女性AAMR在1999–2003年（APC：?4.04%）、2003–2007年（APC：?8.87%）和2007–2012年（APC：?4.32%）显著下降，2012–2018年无显著变化（APC：+1.42%），2018–2023年显著上升（APC：+5.69%）。男性人群同样识别出四个连接点（2003、2009、2016、2021）。男性AAMR在1999–2003年（APC：?4.50%）和2003–2009年（APC：?8.55%）显著下降，2009–2016年稳定（APC：+0.16%），2016–2021年和2021–2023年的正APC估计值（+6.80%和+2.55%）均未达到统计学显著性。全期AAPC女性为?1.63%，男性为?1.37%。
**3.4 男女死亡率比值**
男女AAMR比值在2009年出现一个连接点。1999–2009年比值从1.018降至0.925，趋势不显著（APC：?0.37%）；2009–2023年比值从0.925显著升至1.100（APC：+1.10%，p = 0.002）。自2017年起年度比值持续大于1.0且95%置信区间排除1.0，2019年达峰值1.131。全期AAPC为+0.49%。这一结果提示男性相对女性的AAMR呈升高趋势，但不构成男性序列内部显著上升的证据。
**3.5 种族特异性趋势**
种族分析限于1999–2020年。印第安人或阿拉斯加原住民年死亡人数稀少（15–48例/年），Joinpoint模型产生宽置信区间和较短的三年段，结果仅作为探索性报告。亚裔或太平洋岛民群体在2011年出现一个连接点：1999–2011年AAMR从2.84降至1.21（APC：?7.09%），2011–2020年显著升至1.53（APC：+2.46%）。黑人或非裔美国人群体识别出2011年和2018年两个连接点：1999–2011年从5.30降至2.82（APC：?5.04%），2011–2018年稳定（APC：+0.90%），2018–2020年急剧升至3.61（APC：+8.72%）。白人群体识别出2003、2009和2014年三个连接点：1999–2003年（APC：?4.53%）和2003–2009年（APC：?8.50%）显著下降，2009–2014年稳定，2014–2020年显著上升（APC：+3.37%）。在整个研究期间，黑人或非裔美国人AAMR最高，而亚裔或太平洋岛民至2020年AAMR最低。
**3.6 西班牙裔来源差异**
西班牙裔或拉丁裔个体在2012年出现一个连接点：1999–2012年AAMR从2.63降至1.42（APC：?4.63%），2012–2023年显著升至2.01（APC：+3.03%）。非西班牙裔或拉丁裔个体识别出2003、2009和2015年三个连接点：1999–2003年和2003–2009年均显著下降（APC分别为?4.43%和?8.22%），2009–2015年稳定，2015–2023年显著上升（APC：+4.99%）。研究期间非西班牙裔或拉丁裔个体的AAMR始终高于西班牙裔或拉丁裔个体。
**3.7 城乡差异和州级差异**
1999–2020年城市化分级分析显示明显的逆梯度：非核心非大都市区AAMR最高（3.41/10万），其次为小都市区（3.17）、小城市大都市区（2.76）、中等大都市区（2.47）、大城市中心区（2.22）和大城市边缘区（2.10）。州级汇总AAMR介于亚利桑那州的1.05/10万与密西西比州的5.36/10万之间。
**四、讨论与结论**
本研究基于17万余例死亡记录，系统刻画了以卒中为根本死因且HF为合并死亡原因这一特定死亡表型的长期趋势。核心发现是：早期显著下降后，死亡率在21世纪10年代中期出现逆转，且疫情前敏感性分析证实2014–2019年已呈现统计学显著的上升，COVID-19疫情只是叠加在既有上升趋势之上。本研究与Bilal等的广义双提及定义不同，采用方向性定义，所识别的死亡例数（170,303例）低于后者（465,695例），两者回答的是互补的监测问题。性别分析显示女性2018–2023年AAMR显著上升，男性末段APC未达显著，但男女比值自2009年起显著上升，提示相对性别差异向男性偏移。种族差异持续存在，黑人AAMR始终最高；城乡逆梯度和州级差异与美国农村死亡劣势和卒中带模式一致。局限性方面，研究基于死亡证明和ICD-10编码，存在误分类风险；根本死因的判定依赖填写者判断和标准化编码规则；AAMR分母为15岁及以上一般人群而非HF患者人群；种族分析限于1999–2020年；年龄分层Joinpoint模型未作分析；州级和城乡分析属于生态学数据。结论认为，1999–2023年间以卒中为根本死因且HF为合并死亡原因的死亡率在21世纪10年代中期前大幅下降，此后出现逆转，疫情前上升已被证实，疫情期上升更为急剧，但研究不能估计疫情的独立因果效应；种族、地域和城乡差异持续存在，性别结果较为复杂，未来需要个体层面研究阐明相关的临床和卫生系统因素。本研究的结果仅适用于这一特定死因层级定义，不应推广至所有卒中与HF共存的死亡或临床确诊HF患者的死亡率。
