《Immunological Reviews》：BAFF and APRIL Receptors in B Cell Immunity and Autoimmunity
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BAFF和APRIL是肿瘤坏死因子超家族（TNF superfamily, TNFSF）蛋白，它们与肿瘤坏死因子受体超家族（TNF receptor superfamily, TNFRSF）成员BAFFR、TACI和BCMA结合。这些蛋白在B细胞发育和生存中具
BAFF和APRIL是肿瘤坏死因子超家族（TNF superfamily, TNFSF）蛋白，它们与肿瘤坏死因子受体超家族（TNF receptor superfamily, TNFRSF）成员BAFFR、TACI和BCMA结合。这些蛋白在B细胞发育和生存中具有独特且重叠的作用，并是针对抗体和B细胞驱动的病理过程的主要治疗靶点。BAFF和BAFFR是滤泡（follicular, FO）和边缘区（marginal zone, MZ）B细胞发育和生存所必需的，而BAFF和APRIL通过TACI和BCMA发挥作用，支持浆细胞（plasma cell, PC）的生存。TACI和BCMA均可被切割产生可溶性诱饵受体，与BAFF或APRIL结合，形成反馈回路。因此，TACI的缺失导致BAFF升高，进而引起B细胞增生。近期研究表明，TACI是MZ B细胞发育所必需的，这一发现对理解人类免疫功能障碍具有重要意义。单等位基因和双等位基因功能缺失性TACI突变均可导致免疫缺陷，其潜在机制可能与MZ B细胞功能受损有关。矛盾的是，单等位基因TACI突变易导致自身免疫。研究人员提出，这可能是由于BAFF水平升高，促进了自身反应性B细胞克隆向成熟B细胞库（尤其是MZ B细胞区室）的选择。对这一配体-受体系统的深入理解对于有效的治疗靶向至关重要。
1 引言（Introduction）
1.1 BAFF与APRIL（BAFF and APRIL）
BAFF（B细胞激活因子，TNFSF13B，CD257）和APRIL（增殖诱导配体，TNFSF13，CD256）是TNF超家族中两个密切相关的成员，共享显著序列同源性。BAFF可被弗林蛋白酶切割产生可溶性三聚体配体，而膜结合形式和可溶性形式均具有活性。BAFF缺陷小鼠表现成熟B细胞严重缺失，可溶性BAFF三聚体可逆转该表型。BAFF三聚体之间的“瓣”结构域（flap region）介导三聚体-三聚体相互作用，对BAFFR信号传导至关重要。人类BAFF可组装成60聚体笼状结构，但在血清中未检测到。APRIL主要作为分泌型蛋白存在，可通过结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖增强受体结合亲和力。BAFF和APRIL可形成异源三聚体，其功能尚不完全明确。
1.2 BAFF和APRIL受体（BAFF and APRIL Receptors）
BAFFR和BCMA各含一个富半胱氨酸结构域（cysteine-rich domain, CRD），而TACI具有两个CRD。冷冻电镜分析显示，三聚体BAFF与受体结合后可诱导受体三聚化并形成五边形簇，TRAF3结合可诱导六边形构象变化。TACI和BCMA可被切割产生可溶性诱饵受体（sTACI、sBCMA），分别由ADAM10和γ-分泌酶介导，切割不依赖配体结合。BAFFR的切割则依赖BAFF结合，产生的可溶性BAFFR不太可能作为诱饵受体。
1.3 BAFF和APRIL及其受体的表达（Expression of BAFF and APRIL and Their Receptors）
BAFF由髓系细胞、T细胞和基质细胞表达，其中基质细胞产生的BAFF对维持正常B细胞数量至关重要。APRIL主要由骨髓中的粒细胞（尤其是中性粒细胞）产生。BAFFR表达于从过渡1（T1）期开始的所有B细胞，但在浆细胞上缺失。TACI在过渡期B细胞、记忆B细胞、MZ B细胞和浆细胞上表达渐增。BCMA几乎仅表达于抗体分泌细胞，且IgA+浆细胞表达最高。
2 BAFF和BAFFR在B细胞生存中的作用（BAFF and BAFFR in B Cell Survival）
BAFF和BAFFR对T2、FO和MZ B细胞的存活至关重要，但对T1和B1细胞无显著影响。BAFF或BAFFR缺陷小鼠表现出相似的成熟B细胞减少。记忆B细胞（MBC）也依赖BAFF-BAFFR信号维持长期存活。人类naive B细胞在belimumab治疗后减少，但循环MBC反而一过性增加，提示人类MBC的存活机制可能与小鼠不同，需要进一步研究组织驻留MBC。
3 BAFF-BAFFR信号传导（BAFF-BAFFR Signaling）
BAFFR缺乏死亡结构域，而是通过胞内PVPAT序列结合TRAF3。BAFF结合导致TRAF3降解，释放NIK，激活非经典NF-κB通路，促进Bcl2和Mcl1等促生存基因转录。此外，BAFF还通过BCR依赖性途径激活SYK、ERK和PI3K信号，支持B细胞存活。BTK和MEK5-ERK5通路也参与BAFFR信号。
4 TACI在B细胞生存中的作用（TACI in B Cell Survival）
最初发现TACI缺陷小鼠出现B细胞数量增加，被认为是负调控因子。但后续研究表明，这是由于TACI缺失导致sTACI减少、血清BAFF升高所引起的间接效应。利用混合骨髓嵌合体进行细胞内在功能分析，发现TACI并不以细胞内在方式调控B细胞存活，而是在细胞外水平调节BAFF浓度。
5 成熟B细胞发育与BAFFR的作用（Mature B Cell Development and the Role of BAFFR）
B细胞在骨髓中完成发育后，以过渡期B细胞进入脾脏。成熟B细胞命运取决于BCR信号强度，过弱导致忽视死亡，过强导致负选择。FO和MZ命运选择部分依赖于BCR信号强度。BAFFR缺失导致T1阶段发育阻滞，BCL2过表达可恢复FO B细胞但不能恢复MZ B细胞，提示BAFFR在MZ发育中具有生存非依赖的作用。
6 TACI是MZ B细胞发育所必需的（TACI Is Required for MZ B Cell Development）
混合嵌合体实验证实TACI以细胞内在方式调控MZ B细胞命运决定。TACI缺陷导致MZ B细胞数量减少、表型更偏向FO样，并损伤对TNP-Ficoll的IgM应答。TACI通过激活PI3Kδ-AKT通路抑制FOXO1和Klf2，从而促进MZ分化。TACI与PI3Kδ存在基础性结合，但具体分子机制尚不明确。NOTCH2、BCR、CD19与TACI通路可能协同作用，但各自提供非冗余信号。BAFF而非APRIL可能是驱动脾脏MZ B细胞发育的主要配体。
7 人类MZ B细胞发育（Human MZ B Cell Development）
人类MZ B细胞（IgD+IgM+CD27+未转换记忆B细胞）与小鼠MZ B细胞在表型和功能上类似。NOTCH2信号和AKT活性是体外人类MZ分化所必需的。NOTCH2单倍剂量不足的Alagille综合征患者循环MZ B细胞减少。人类TNFRSF13B（TACI）突变与常见变异型免疫缺陷（CVID）相关，提示TACI在人类MZ B细胞成熟中发挥保守作用。
8 BAFFR-TACI相互作用（BAFFR-TACI Interaction）
蛋白质组学发现BAFFR与TACI以BAFF依赖方式相互作用。这种相互作用可能由BAFF三聚体的“瓣”结构域介导，或通过受体直接结合。TACI对于BAFFR生存信号并非必需，但BAFFR可能通过该相互作用支持TACI介导的MZ发育。
9 TACI和BCMA在浆细胞生存中的作用（TACI and BCMA in PC Survival）
浆细胞高度表达TACI和BCMA，而BAFFR表达极低。抗体阻断实验表明，骨髓和肠道浆细胞主要依赖BAFF-TACI、APRIL-TACI和APRIL-BCMA信号，且TACI和BCMA在维持浆细胞方面具有冗余性。BAFF-BCMA信号无已知功能。混合嵌合体显示TACI缺失导致脾脏浆细胞减少约50%，但总浆细胞缺陷可能源于MZ发育受损或存活缺陷。BCMA缺失可能导致APRIL水平升高，从而混淆细胞内在分析。
10 BAFF、BAFFR和TACI在自身免疫中的作用（BAFF, BAFFR, and TACI in Autoimmunity）
BAFF水平升高与SLE、干燥综合征等自身免疫病相关。BAFF转基因小鼠自发产生狼疮样疾病。BAFF过表达可通过BAFFR提供过量存活信号，使自身反应性过渡期B细胞逃逸外周耐受检查点，并促进其优先进入MZ区室。TACI缺失可保护BAFF转基因小鼠免受自身免疫，说明TACI信号对于自身反应性克隆进入MZ及产生自身抗体是必需的。靶向TACI和BAFF可能有助于恢复外周耐受并预防BAFF驱动的自身免疫病。
11 TACI在免疫缺陷及相关自身免疫中的作用（TACI in Immunodeficiency and Associated Autoimmunity）
11.1 功能缺失性TACI突变导致免疫缺陷
TACI缺陷小鼠T非依赖性II型抗原应答受损，MZ B细胞发育缺陷。人类TACI突变是CVID最常见的遗传缺陷。C104R突变影响配体结合，A181E突变导致蛋白不稳定，两者均导致单倍剂量不足。TACI单倍剂量不足的健康携带者表现出针对肺炎球菌的天然抗体水平降低，提示TI免疫应答受损。
11.2 TACI相关CVID中的自身免疫
CVID患者常伴自身免疫表现，且携带单等位基因TACI突变的患者更易出现自身免疫性血细胞减少、淋巴增殖和脾肿大。这可能是由于sTACI诱饵功能降低导致BAFF水平升高，破坏外周耐受。双等位基因TACI突变患者自身免疫症状反而较少，与小鼠中完全TACI缺失对BAFF驱动自身免疫的保护效应一致。
11.3 BAFF和TACI平衡免疫与自身免疫
单等位基因TACI突变在健康人群中频率达1%–2%，提示可能存在补偿机制。BAFF水平升高可扩增B细胞库并增强抗体应答，同时增加自身免疫风险。TACI单倍剂量不足患者中自身反应性B细胞克隆频率和ANA水平升高，但双等位基因突变患者ANA和自身免疫症状反而减少，说明完全TACI缺失可能阻止自身反应克隆进入MZ。
12 BAFF和APRIL受体及配体的治疗靶向（Therapeutic Targeting of BAFF and APRIL Receptors and Ligands）
12.1 阻断抗体和Fc融合蛋白
抗BAFF抗体贝利木单抗（belimumab）已获批用于SLE和狼疮性肾炎，但部分患者无应答。抗APRIL抗体sibeprenlimab可降低IgA和Gd-IgA1水平并改善IgA肾病。靶向BAFF和APRIL的TACI-Fc融合蛋白（atacicept、telitacicept、povetacicept）在临床试验中显示疗效。抗BAFFR抗体ianalumab兼具阻断信号和ADCC介导的B细胞清除作用。
12.2 双特异性T细胞衔接抗体（BiTEs）
CD3-BCMA双特异性抗体用于多发性骨髓瘤治疗，并初步尝试用于难治性自身免疫病。
12.3 嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法
靶向BCMA的CAR T疗法已获批用于多发性骨髓瘤。抗BCMA或CD19/BCMA CAR T在神经脊髓炎谱系疾病、SLE和重症肌无力中显示出显著疗效，可能清除长期存活的自身反应性浆细胞。
13 结论（Concluding Remarks）
BAFF和APRIL及其三个受体形成具有独特和冗余功能的系统。FO和MZ B细胞存活依赖BAFF-BAFFR，而浆细胞依赖TACI和BCMA。MZ发育需要TACI。未来研究需考虑sTACI和sBCMA形成的反馈回路，利用诱导型突变系统区分存活与分化功能，并深入解析受体信号机制，以优化治疗策略。
