《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Mechanistic link of obesity to depression and cognitive decline in Alzheimer’s disease
编辑推荐：
•高脂饮食（HFD）通过共同的炎症和代谢途径引发抑郁和阿尔茨海默病。•神经炎症是连接肥胖、情绪和认知衰退的核心枢纽。•肠道-大脑轴、血脑屏障（BBB）破坏和脂肪细胞因子失衡都影响神经可塑性。•我们提出了一种综合的应激-易感生物力学模型，用以解释高脂饮食对大脑的影响。•饮食干预、G
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高脂饮食（HFD）通过共同的炎症和代谢途径引发抑郁和阿尔茨海默病。
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神经炎症是连接肥胖、情绪和认知衰退的核心枢纽。
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肠道-大脑轴、血脑屏障（BBB）破坏和脂肪细胞因子失衡都影响神经可塑性。
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我们提出了一种综合的应激-易感生物力学模型，用以解释高脂饮食对大脑的影响。
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饮食干预、GLP-1和脂联素干预均显示出共同的治疗潜力。
引言
在2021至2023年间，美国大约72.4%的20岁及以上的成年人被归类为超重或肥胖，其中40.3%患有肥胖症（Afshin等人，2019年；Brauer等人，2024年）。除了心血管代谢疾病外，高脂饮食、肥胖和代谢功能障碍都与抑郁、认知障碍以及与阿尔茨海默病（AD）相关的结果有关（Heymsfield和Wadden，2017年；Lingvay等人，2024年；Borgland，2021年；Lores等人，2020年）。中年肥胖也被认为是一个可能可改变的晚年AD风险因素，并且与临床队列中更大的淀粉样蛋白和tau蛋白病理变化相关（Selman等人，2022年；Profenno等人，2010年；Alvarez和Davila-Del-Carpio，2024年；Powell等人，2024年）。
本综述将高脂饮食暴露、超重、肥胖和代谢功能障碍视为相关但不同的状况。高脂饮食暴露指的是摄入含有大量脂肪能量的饮食，具体定义因研究而异。尽管在概念上有所不同，但高脂饮食和肥胖都与代谢紊乱密切相关，包括血脂异常和2型糖尿病（Heymsfield和Wadden，2017年；Lingvay等人，2024年）。重要的是，这种负担不仅限于肥胖者，因为超过三分之一的死亡病例发生在超重但非肥胖的人群中（Afshin等人，2019年）。
除了这些全身性和心血管代谢后果外，越来越多的证据表明肥胖和高脂饮食与不良的神经精神症状和神经退行性结果有关。肥胖和高脂饮食越来越多地被认为与抑郁和阿尔茨海默病（AD）有关（Borgland，2021年；Lores等人，2020年）。在这种更广泛的关系中，中年肥胖已成为一个特别重要的可改变AD风险因素，风险增加了约60%（Selman等人，2022年；Profenno等人，2010年；Alvarez和Davila-Del-Carpio，2024年），并且与临床队列中更大的淀粉样蛋白和tau蛋白病理变化相关（Powell等人，2024年）。饮食模式也可能通过部分重叠的机制影响神经精神风险。流行病学研究表明，西方促炎饮食会增加抑郁风险，而富含水果、蔬菜和欧米伽-3脂肪酸的饮食则具有保护作用（Matison等人，2021年；Currenti等人，2023年）。鉴于抑郁和AD之间的显著临床和生物学重叠，这些关联尤为重要。
抑郁和AD经常同时发生，尤其是在老年人中，它们共享炎症、代谢和神经内分泌途径（Selman等人，2022年；Monsalve等人，2025a年；Al Shamsi等人，2024年）。认知变化也是慢性抑郁和多种神经精神障碍在整个生命周期中的显著特征。综合这些临床和生物学重叠表明，这些状况可能通过部分共同的机制相互关联。因此，从生物力学的角度来看，它们之间存在共同的潜在途径是合理的，值得系统研究。
然而，这种日益增长的机制重叠尚未转化为协调的治疗策略。针对肥胖相关AD和抑郁的综合性干预仍然有限。本系统综述综合了证据，表明高脂饮食暴露、肥胖和代谢功能障碍涉及多种相互作用机制，包括炎症和胶质细胞信号传导、代谢和激素失调以及肠道-大脑轴功能障碍。这些过程可能导致抑郁相关和认知结果中的神经可塑性和突触功能受损。在认知障碍和AD相关病理中，额外的血管、线粒体和神经退行性过程可能进一步发挥作用。重要的是，我们的综述将神经炎症确定为这一更广泛网络中的一个关键组成部分，而不是一个假设的统一机制。基于这一框架，我们还强调了关键的知识空白和转化机会，这些可能为更针对性的预防和治疗策略提供信息。为了支持这一综合，我们采用了人工智能辅助的、基于PRISMA的系统方法，如图1所示，并在补充材料S1中详细描述。现有的概念框架通常侧重于个别轴，如免疫代谢信号传导、胰岛素抵抗或肠道-大脑功能障碍。本综述将这些机制整合在一个基于证据的框架中，将高脂饮食暴露、肥胖和代谢功能障碍视为独立状况，将抑郁相关结果、认知障碍和AD相关病理视为不同的终点。
章节片段
综述设计和报告
本综述是一项全面的系统综述，遵循PRISMA 2020标准进行报告。它包括了预先指定的纳入标准、记录在案的搜索和筛选策略、结构化的数据提取、对每项纳入研究的偏倚风险评估以及明确的综合方法。一个核心方法学特点是使用大型语言模型（LLM）辅助的工作流程，该模型利用了文献回顾平台Elicit（
www.elicit.com）来支持最初的文献检索
纳入研究概述
本结果部分基于去重的277篇论文，其中包括104篇关于抑郁的、93篇关于认知障碍的以及80篇关于饥饿素/脂肪细胞因子信号的论文，这些论文随后都经过了正式的偏倚风险评估；评估论文集（补充材料S2）还包括在起草/修订过程中为填补原始提取遗漏的特定引用空白而额外获取的10篇论文，总计287篇论文（见补充材料S2）
连接高脂饮食和抑郁的机制途径
综述的研究确定了与高脂饮食相关抑郁行为相关的四个紧密关联的途径：炎症和神经炎症机制；肠道-大脑轴功能障碍；代谢、应激反应和激素途径；以及神经递质、脑细胞结构变化和神经可塑性途径。由于大多数机制证据都是临床前的，因此对于动物结果使用“抑郁样行为”，而“抑郁”和“抑郁症状”则用于人类结果
结论
本综述综合了当前关于高脂饮食暴露、肥胖和代谢功能障碍与抑郁相关结果、认知障碍和AD相关病理之间重叠但部分不同的机制的证据。它还提出了一个概念模型，将这些相互关联的主要是临床前的途径——条件性整合模型——置于分子应激-易感框架之内。根据此处审查的证据，这些途径更好地被描述为一个条件性网络
致谢和披露
我们感谢所有实验室成员的有益讨论和评论。图表使用BioRender.com制作。Elicit用于人工智能辅助的文献搜索、摘要级别的筛选和根据人类定义的标准进行结构化数据提取；作者对数据来源的核实、科学解释和手稿结论负有责任。Claude工具在作者完成初稿后用于简化句子
Kwabena Kusi-Mensah|Nathan Jones|Humza Haroon|Marin Veldic|Doo-Sup Choi
