那他珠单抗治疗下多发性硬化患者的疲劳与消退症状的数字签名

《Neurotherapeutics》：Digital signatures of fatigue and wearing-off symptoms in patients with multiple sclerosis under natalizumab

　　

在接受那他珠单抗（natalizumab，NTZ）治疗的多发性硬化（multiple sclerosis，PwMS）患者中，消退症状（wearing-off symptoms，WoS）常被解读为亚临床疾病活动，但其意义仍不确定。在前瞻性单中心SATURATE研究（NCT05701423）中，研究人员调查了WoS是否与炎症或神经退行性损伤相关，以及可穿戴监测能否捕获相关的运动变化。研究纳入了34例接受NTZ治疗的参与者；28例完成了6个月随访，21例提供了可分析的智能手表数据。临床评估在基线、第3个月和第6个月进行；血清NTZ、可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）、神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和弥散加权磁共振成像在基线和第6个月进行评估。在每次NTZ给药前，参与者完成WoS问卷。WoS发生在28例分析参与者中的19例（67.9%），以及177份观察问卷中的63份（35.6%）。WoS率与疲劳相关，但与给药间隔、弥散改变或血清生物标志物无关。校正后的皮下与静脉给药系数为?0.296（HC3稳健95%置信区间，?0.649至0.056；p = 0.100；常规OLS 95%置信区间，?0.575至?0.018；p = 0.038）。可穿戴数据显示，周期末下午步数出现轻微下降（受试者内z评分差异，?0.130；95%置信区间，?0.229至?0.004；Holm校正p = 0.015）。动态活动特征，包括上午与下午步数比率以及降低的峰值步数变异性，与疲劳评分和WoS率相关。这些探索性研究结果表明，在这一临床稳定的队列中，NTZ治疗下的WoS并不反映持续的炎症或神经退行性疾病活动，而是与可通过高依从性被动可穿戴设备检测到的疲劳相关运动变化一致。动态可穿戴活动指标值得作为疲劳聚焦干预和临床护理的数字终点进行评估。

论文解读

**研究背景与目的**：多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种慢性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。那他珠单抗（natalizumab，NTZ）作为有效的疾病修饰治疗，已广泛用于复发缓解型MS，并获批皮下给药和延长给药间隔。然而，部分患者在给药间期末出现所谓“消退症状”（wearing-off symptoms，WoS），主要表现为疲劳加重和原有神经功能缺损的暂时恶化。临床上这些症状常被担忧为亚临床疾病活动，但既往研究未能明确其与疾病进展的关系。因此，该研究旨在通过整合临床、血清学、影像学和可穿戴数字监测的多模态方法，探讨WoS是否反映炎症或神经退行性损伤，以及被动可穿戴设备能否客观捕获相关运动变化。

**研究内容和意义**：研究在德国杜塞尔多夫大学医院开展，为前瞻性单中心SATURATE研究（NCT05701423）。共纳入34例接受NTZ治疗的复发缓解型MS患者，28例完成6个月随访，21例提供可分析的智能手表数据。结果发现WoS并不伴随炎症或神经退行性血液标志物或弥散MRI的变化，而与疲劳严重程度密切相关。可穿戴设备捕获到周期末下午步数的轻微下降，动态活动特征（如上午-下午步数比、峰值步数变异性）与疲劳及WoS频率相关。意义在于提示WoS可能并不代表真正的疾病进展，而更可能是疲劳相关的运动表现波动，动态可穿戴指标有望作为疲劳聚焦干预和临床护理的数字终点。

**关键技术方法**：研究样本来自德国杜塞尔多夫大学医院（Department of Neurology, University Hospital Düsseldorf）的NTZ治疗患者队列。主要技术方法包括：(1) 临床评估：采用扩展残疾状态量表（EDSS）和多发性硬化功能复合评分（MSFC）评估残疾与功能，使用运动与认知疲劳量表（FSMC）、疲劳严重程度量表（FSS）和简明疲劳量表（BFI）评估疲劳；(2) 血清学检测：使用电化学发光免疫分析（ECLIA）测定血清神经丝轻链（sNfL）和胶质纤维酸性蛋白（sGFAP），ELISA测定NTZ浓度及可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）；(3) 弥散MRI：在3T扫描仪上行扩散张量成像（DTI），采用基于纤维束示踪的空间统计（TBSS）分析白质微结构纵向变化；(4) 数字监测：应用智能手表（Withings ScanWatch）连续记录每日步数，并据此计算高峰步数、峰值变异性（Q₉₀?Q₁₀）/中位数、分时段步数比等动态指标。

**研究结果**

**WoS率与疲劳的关联（Association Between WoS Rate and Fatigue）**：通过Spearman相关分析，WoS率与FSMC（R=0.608）、BFI（R=0.601）和FSS（R=0.510）评分均呈显著正相关，而与EDSS、MSFC无显著相关。表明WoS与主观疲劳体验紧密关联，而非反映整体残疾程度。

**WoS与弥散MRI分析（WoS and its association with diffusion MRI analyses）**：利用TBSS对基线和6个月弥散参数（平均弥散率MD、径向弥散率RD、轴向弥散率AD、各向异性分数FA）进行纵向比较，未发现白质束存在显著微结构变化。WoS率和疲劳评分与基线和6个月的弥散指标均无有意义相关，纵向变化也无关联。提示WoS不伴有可检测的白质微结构损伤。

**WoS与血清生物标志物（WoS and its association with serum biomarkers）**：sNfL和sGFAP水平在整个队列中仅轻微变异，Z评分很低，与WoS频率及疲劳严重度在基线和第6个月均无相关。NTZ浓度和sVCAM-1水平在不同给药途径或给药间隔间无显著差异，也与WoS或疲劳无关。仅一例出现新发MRI病灶的患者伴有相应生物标志物升高。表明WoS不伴随神经轴突或星形胶质细胞损伤的血清学证据。

**可穿戴衍生活动模式反映WoS动态（Wearable-derived activity patterns mirror WoS dynamics）**：对88个合格NTZ治疗周期进行分段分析，发现周期末下午步数显著下降（受试者内z评分差?0.130，Holm校正p=0.015），总步数和晚间步数在线性模型中也有所降低，但早晨步数无显著变化。这些周期末变化与疾病持续时间或EDSS无关。提示可穿戴设备能够捕捉到标准的临床评估无法发现的、与给药周期相关的轻微运动衰退。

**数字指标揭示WoS及其与疲劳的关联（Digital measures reveal WoS and its association with fatigue）**：常规每日步数仅与EDSS、MSFC等临床指标中度相关，与WoS频率和疲劳评分无显著相关。而动态衍生物指标——相对峰值步数离散度（(Q₉₀?Q₁₀)/中位数峰值步数）、标准化峰值步数第10百分位数以及上午-下午步数比第90百分位数——与WoS率和多个疲劳量表（特别是FSMC）显著相关，且与EDSS和MSFC无相关。说明动态活动特征能更敏感地反映疲劳相关的运动模式改变。

**讨论总结与结论**：综上所述，该研究采用多模态方法未能发现WoS与疾病活动标志物之间的关联。尽管皮下给药患者的WoS率在常规模型中低于静脉给药，但稳健方差估计下差异不显著，且给药间隔无影响，提示调整给药方案可能无法解释WoS。数字监测显示的周期末活动下降与疲劳相关，支持将WoS视为疲劳症状谱的延伸。研究局限包括样本量小、单中心设计、血清学和MRI采样点少，以及观察性设计可能存在的混杂。结论部分翻译：总而言之，接受NTZ治疗的MS患者中，WoS是一种常见且与临床相关的现象，常引起