交互兴奋性连接通过近似线吸引子动态实现新皮层区域间共识

《Nature Neuroscience》：Reciprocal connections dynamically build consensus between neocortical areas

　　

新皮层（neocortex）被组织成专门化的区域。尽管对单个区域内的计算已有深入研究，但这些区域如何协同运作并调和潜在冲突以形成连贯的知觉和决策尚不清楚。研究人员利用同时多区域电生理记录结合局部光遗传学扰动（optogenetic perturbations），对小鼠初级视觉皮层（primary visual cortex，V1）和高级外侧内侧区（lateromedial area，LM）的联合动力学进行了研究，以因果性地操控神经活动。研究人员采用数据驱动的非线性系统辨识（nonlinear system identification）方法，构建了两个脑区受生物约束的潜伏电路模型（latent circuit models）。该方法揭示了V1和LM之间的相互兴奋性连接在其联合动力学中实现了一个近似线吸引子（approximate line attractor）：这一机制选择性地减缓了一致性活动模式的衰减，同时加速了不一致性活动模式的衰减，从而动态达成了区域间共识。这一机制预测了跨区域一致性与不一致性活动模式具有不同的时间尺度，研究人员在数据中对此进行了验证。这些发现结合研究人员的机制理论，将动态共识建立（dynamic consensus building）确定为分布式皮层计算的一个普遍原理。

新皮层由多个功能专门化的区域组成，这种组织方式可将复杂问题分解为较简单的子计算，例如从复杂视觉场景中提取低层特征。然而，认知过程有赖于这些过程的整体整合，因此不同区域必须协调一致地工作。目前尚不清楚这种协调如何实现，尤其是局部子单元之间可能出现的冲突如何被全局性地化解。在解剖学上，皮层区域之间通过相互的长程区域间连接（long-range inter-area connections）密集相连，其组织方式与皮层区域内部的局部回路截然不同。例如，兴奋性神经元和抑制性神经元均具有局部支配，但只有兴奋性神经元才具有投射至其他区域的长程投射。这些不同连接规则的功能作用尚不明确，兴奋性区域间连接如何协调皮层活动并将局部子单元统一为连贯的全局计算仍属未知。为回答这一问题，研究人员结合了皮层回路的机制建模与回路动力学的数据驱动推断。该方法使研究人员能够构建不仅可定量解释神经反应、还能捕获光遗传学扰动（optogenetic perturbations）的因果效应，并具备包含局部和长程连接在内的生物学可解释组分的皮层活动模型，从而可探究其功能意义。相关研究成果发表在《Nature Neuroscience》。

为开展本研究，研究人员采用了以下关键技术方法：利用在小清蛋白（Parvalbumin，PV）表达阳性的PV-Cre小鼠中进行的、基于硅探针的同时多通道电生理记录，从视网膜拓扑匹配（retinotopically matched）的V1和LM区域获取神经活动数据；小鼠执行Go/No-Go视觉辨别任务，以区分±45°方向的光栅刺激；部分试次中通过光遗传学激活表达通道视紫红质-2（channelrhodopsin-2，ChR2）的PV⁺抑制性中间神经元对V1或LM进行瞬时抑制（150 ms）；基于数据驱动的非线性系统辨识方法，采用iLQR-VAE算法构建受生物约束的潜伏回路模型（latent circuit model），模型中明确纳入了长程连接的兴奋性性质和局部兴奋-抑制（E-I）动力学，并通过结构化稀疏性惩罚（structured sparsity penalty）对每个记录神经元赋予E/I身份标签。

在结果部分，研究人员首先表明**模型能够捕获试次间变异性**。通过留一法交叉验证，模型可根据其他神经元的活动推断出单个神经元在单试次中的放电率时间过程，其单试次对数似然优于基于条件平均的围刺激时间直方图（PSTH），且模型同样捕获了神经活动的成对协方差结构。其次，**模型推断出的回路动力学在不同动物间具有一致性，并能捕获V1-LM皮层生理学的关键特征**。通过比较不同动物间潜伏流场的归一化Procrustes距离，发现受约束模型比无约束模型具有更强的动物间一致性；模拟光遗传学扰动对抑制性单元的效应并与实验数据比较，模型预测的放电率变化与实验观测呈正相关（平均Pearson r = 0.34），而未使用扰动数据训练的模型则无法捕获这种敏感性；模型将已知PV⁺细胞正确标记为抑制性，且对非标识神经元所赋予的E/I身份与已知的皮层电生理特征一致——模型标注的抑制性神经元呈现双峰分布的锋电位宽度，其中较宽峰值的分布与兴奋性神经元的分布一致；最后，推断的动力学与抑制稳定化网络（inhibition-stabilized regime）特征相符，且噪声相关反映了兴奋性连接强度。

进一步，研究人员探究了**外部输入和回返性输入在塑造皮层视觉反应中的贡献**。通过分别对外部输入权重和回返性连接权重进行增益下调的敏感性分析，发现外部输入主要驱动刺激开始和结束时的瞬时反应，而回返性输入则是维持整个刺激期间持续活动的关键；进一步区分局部和长程连接的贡献表明，长程交互对持续活动的维持作用强于局部连接，提示V1-LM回路中的持续感觉反应依赖于通过双向长程连接实现的跨区域活动回荡。

接着，研究人员阐明**持续感觉反应由V1和LM之间的近似线吸引子动力学维持**。对潜伏回路活动流场的分析显示，在由潜伏活动前两个主成分定义的子空间中，自主动力学主要向一条慢速动力学线收敛；潜伏状态轨迹在刺激期间的大部分时间处于该弱流线附近，仅在刺激开始和结束时因外部输入而短暂离开；对线性化动力学的特征值分析揭示了一个约400 ms的慢速模式，较单神经元时间常数（20 ms）长约20倍，且最慢与次慢时间常数的比率（线吸引子评分）较高；重要的是，该近似线吸引子特异地依赖于长程兴奋性交互：长程连接而非局部连接的增益下调导致线吸引子评分降低；消融长程连接后的孤立区域动力学不再具备线吸引子特征，其时间常数也显著快于完整网络。

为了理解线吸引子产生的回路机制，研究人员构建了**V1-LM回路的最小模型以解释线吸引子的涌现**。在该模型中，每个区域被建模为一个具有兴奋-抑制（E-I）对的标准回路，并通过兴奋性长程连接相互连接。模态分解显示，活动可被分解为“一致”（agree）和“不一致”（disagree）两类平衡/非平衡模式：长程兴奋性连接减缓“一致”模式的衰减而加速“不一致”模式的衰减，从而在联合回路中产生近似线吸引子动力学。该简化模型不仅在定性上解释了线吸引子的产生，还能在定量上解释全16维模型线性化脉冲响应中65%的方差。进一步的，**选择性长程交互实现了多区域对刺激存在性及身份信息的共识**。研究人员将模型扩展为具有刺激选择性的八维网络，发现该回路存在两个慢速模式——非选择性和选择性的“平衡-一致”模式，两者的慢速衰减分别依赖于非特异性长程连接和特异性长程连接。据此，模型预测一致性模式的活性波动应慢于不一致性模式，且这一预测在无需依赖潜伏回路模型拟合的情况下即通过神经数据得到了验证：将记录神经活动投影到基于实验响应定义的“一致/不一致-选择性/非选择性”模式上，一致模式的自相关衰减确实慢于不一致模式，且在刺激呈现前后均成立。此外，光遗传学沉默其中一个区域会降低另一区域中一致模式慢波动的贡献，印证了长程闭环交互对慢动力学的必要性。

在共识动力学的**功能后果**方面，研究人员利用最小选择性模型，通过施加具有冲突性输入（如V1被驱动而LM被抑制）的刺激，展示了在缺乏长程连接时网络反应直接反映输入的不一致性，而随着长程连接增强，网络选择性地放大“一致”模式并抑制“不一致”模式，从而使区域间共识得以动态涌现，且该共识依赖于双向区域间回荡，若消融LM至V1的反馈连接则共识显著减弱。

在讨论部分，研究人员总结了本研究的目标在于阐明长程连接在协调皮层模块间动力学中的作用，通过数据驱动与机制建模相结合，发现了长程连接介导的活动慢速回荡及其动态实现区域间计算一致性的功能。研究人员同时探讨了模型可辨识性问题及其缓解策略，包括利用光遗传学扰动数据和生物学约束等；报告了模型结构变异（如仅向V1提供外部输入、改变潜伏回路E-I比例等）不影响近似线吸引子的存在，表明结论对模型参数选择的稳健性；讨论了外部输入在Go/No-Go任务中可能混合了视觉与行为相关信号的解读；并将本发现与关于皮层活动维持、长程连接作用以及脑状态调制等既往研究进行了比较，提出动态共识可能是皮层动力学的普遍特征，并预测经丘脑通路可能在实现精细颗粒度共识中发挥作用。

研究结论为：V1和LM的耦合动力学实现了一种共识算法形式，使两个区域逐步调和关于刺激存在及其粗略朝向的信息；这一相对简单的共识形式反映了实验任务的简洁性，但研究人员假设动态共识是皮层动力学的普遍特征，可在更精细的尺度上展开并被调制以应对复杂的行为需求。