《》：Efficacy and safety of intra-articular disease-modifying osteoarthritis drugs (DMOADs) for knee osteoarthritis: a Bayesian network meta-analysis of randomised controlled trials
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背景：膝骨关节炎（KOA）是最常见的退行性关节疾病，也是全球主要的健康负担。疾病修饰性骨关节炎药物（DMOADs）旨在减缓、阻止或逆转结构进展，同时缓解症状。本综述评估了关节腔内DMOADs在Kellgren–Lawrence 2–3级KOA患者中的疗效与安全
背景：膝骨关节炎（KOA）是最常见的退行性关节疾病，也是全球主要的健康负担。疾病修饰性骨关节炎药物（DMOADs）旨在减缓、阻止或逆转结构进展，同时缓解症状。本综述评估了关节腔内DMOADs在Kellgren–Lawrence 2–3级KOA患者中的疗效与安全性。方法：检索MEDLINE、EMBASE、ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP和Cochrane CENTRAL数据库，从建库至2026年1月28日，纳入比较DMOADs与安慰剂或不同DMOADs之间结局的随机对照试验（RCTs）。采用贝叶斯网络Meta分析比较DMOADs之间的结局。结果：共纳入6项RCTs，涉及2267例患者，包括四种不同的DMOADs（Sprifermin、Lorecivivint、SB-061和LNA043）。Sprifermin在总股胫软骨厚度方面排名最高（SUCRA=0.949；MD=0.026 mm；95% CrI：?0.012至0.071）。Lorecivivint在疼痛改善（SUCRA=0.658；MD=2.33；95% CrI：?18.8至22.5）和功能改善（SUCRA=0.834；MD=4.47；95% CrI：?7.57至16.5）方面排名最高。然而，所有可信区间均跨越零。SB-061的不良事件风险最低（SUCRA=0.749；RR=0.94；95% CrI：0.656至1.38）；但可信区间跨越1。结论：当前低水平证据表明，没有任何关节腔内DMOADs提供显著的结构或症状获益。这突出了对有效药物和优化试验设计的需求，包括标准化影像方案、临床相关终点、足够的统计效能和长期随访，以准确评估疾病修饰效应。未来研究还应评估具有改善疗效和安全性的新型DMOADs。
膝骨关节炎（KOA）是最常见的退行性关节疾病，影响全球近6亿人，导致疼痛、功能障碍和生活质量下降。现有治疗如非甾体抗炎药、透明质酸和关节腔内皮质类固醇仅能暂时缓解症状，不能改变潜在的退行性过程。手术干预如高位胫骨截骨术（HTO）和膝关节牵拉术（KJD）虽有较大结构及症状效果，但具有侵入性且不适用于所有患者。疾病修饰性骨关节炎药物（DMOADs）旨在直接针对局部关节结构恶化，减缓、阻止或逆转结构进展，同时缓解症状。目前有多种关节腔内DMOAD候选药物，如Sprifermin（FGF-18）刺激软骨细胞增殖和细胞外基质合成；Lorecivivint作为Wnt通路调节剂；SB-061模拟聚集蛋白聚糖以补充软骨蛋白多糖；LNA043通过ANGPTL3介导整合素激活，促进软骨生成和基质合成。然而，对于最有效的关节腔内DMOAD及其能否提供有临床意义的结构和症状获益尚无共识，且不同药物的相对安全性未知。因此，该研究通过网络Meta分析综合直接和间接证据，比较这些药物在Kellgren–Lawrence（KL）2–3级KOA患者中的结构、症状和安全性结局，以期识别可信的候选药物，改善临床实践并指导未来指南制定。
研究人员按照Cochrane协作网标准和PRISMA 2020指南，在MEDLINE、EMBASE、ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP和Cochrane CENTRAL数据库中系统检索了从建库至2026年1月28日的随机对照试验（RCTs）。纳入标准为KL 2–3级、有症状的原发性股胫KOA成人，接受关节腔内DMOAD注射，对照为安慰剂或另一种DMOAD，随访≥12个月（MRI研究≥6个月），排除了生物制剂（如富血小板血浆、间充质干细胞）、透明质酸、皮质类固醇及口服DMOADs。采用贝叶斯网络Meta分析估计治疗效应并排序药物，以RoB-2工具评估偏倚风险，采用GRADE评估证据质量。样本来自六项RCT，共2267例患者，其中1584例接受DMOAD，675例接受安慰剂，涉及Sprifermin、Lorecivivint、SB-061和LNA043。统计使用R软件4.4.0的gemtc、rjags、dmetar等包。
研究结果：
**研究特征**：六项RCT共2267例患者，平均年龄61.7岁，体质指数（BMI）均小于35 kg/m
2，均为KL 2或3级。五项试验采用双盲设计，一项存在盲法准备不足的问题；整体证据质量低至极低。
**偏倚风险与证据确定性**：一项试验因MRI数据缺失超过20%被评为高偏倚风险，其余五项为低风险或存在一定关注。所有结局的证据确定性均为低至极低，主要由于偏倚风险、不一致性和不精确性。
**结构终点**：对于总股胫软骨厚度，Sprifermin在结构改善方面排名最高（SUCRA=0.949；MD=0.026 mm；95% CrI：?0.012至0.071），但可信区间跨越零，无统计学意义。内侧股胫软骨厚度分析中，Sprifermin排名最高（SUCRA=0.749；MD=0.028 mm；95% CrI：?0.025至0.092），LNA043次之，均无显著差异。内侧关节间隙宽度（JSW）分析中，Sprifermin排名最高（SUCRA=0.778；MD=0.068 mm；95% CrI：?0.079至0.210），但同样无统计学意义。外侧间室仅有两项Sprifermin试验报告，配对Meta分析显示差异不显著。
**症状终点**：WOMAC疼痛分析中，Lorecivivint排名最高（SUCRA=0.658；MD=2.33；95% CrI：?18.1至22.5），但可信区间跨越零，且点估计远低于最小临床重要差异（MCID）10–15分。WOMAC功能分析中，Lorecivivint排名最高（SUCRA=0.834；MD=4.47；95% CrI：?7.57至16.5），但无统计学或临床意义的改善。
**安全性结局**：不良事件分析中，SB-061的风险比最低（RR=0.94；SUCRA=0.747；95% CrI：0.656至1.38），但可信区间跨越1。严重不良事件分析中，Sprifermin和SB-061的风险比均为0.64，但可信区间很宽。因不良事件退出分析中，SB-061的退出风险最低（RR=0.15），但可信区间极宽。所有安全性结局均无显著差异。
**一致性检验**：配对Meta分析与贝叶斯网络估计在方向、点估计和可信区间上大致一致，未发现影响主要结论的重大不一致性。
讨论部分总结：研究人员指出，目前没有关节腔内DMOAD显示出显著的结构或症状获益，结构终点与症状结局之间存在明显脱节。疼痛可能由滑膜炎、骨髓病变和中枢敏化等多因素驱动，而不仅是软骨丢失，这解释了结构保留未能转化为症状改善的原因。与手术关节保留方法（如HTO、KJD）相比，DMOAD的效果有限，反映了生物学机制与生物力学机制的根本差异。该研究优势在于严格遵循Cochrane和PRISMA标准、注册了方案，并综合网络和配对分析。局限性包括缺乏头对头比较、仅六项试验导致统计效能不足、无法按个体KL分级或BMI分层、部分症状数据缺失，以及无法评估发表偏倚。LNA043的数据来自未发表的临床试验注册信息，敏感性分析显示排除后结果无实质变化，但需谨慎解读。
研究结论：当前低水平证据表明，所评估的关节腔内DMOADs均未提供显著的结构或症状缓解。Sprifermin展现出最明显的结构获益趋势，但效应无统计学意义且未转化为临床上有意义的症状改善。这些发现强调，需要优化试验设计，包括标准化影像采集方案、采用临床相关终点、保证足够统计效能并延长随访时间，以准确评估真实的疾病修饰潜力。未来研究应继续探索具有更优疗效和安全性特征的新型DMOADs。
