FDM打印双稳态PCL血管支架尺寸精度的建模与优化：一种经验与机理相结合的方法

《Journal of Materials Research and Technology》：Modeling and optimization of dimensional accuracy in FDM-printed bistable PCL stents: A combined empirical and mechanistic approach

　　

熔融沉积成型（FDM）为制造患者特异性生物可吸收血管支架提供了一条有前景的途径。然而，由于多个工艺参数的复杂耦合，实现复杂非均匀支架结构的高尺寸精度仍然具有挑战性。本研究通过全因子实验设计，系统研究了打印温度、气动压力和喷嘴移动速度对非均匀双稳态支架支柱宽度w的影响。主效应分析和非重复方差分析（ANOVA）表明，喷嘴移动速度主导尺寸变异（贡献率47.5%，p < 0.001），其次是温度（贡献率27.8%，p < 0.001），而气动压力无显著影响。研究建立了响应面模型（RSM），具有优异的预测精度（R2 = 0.946），可实现快速工艺优化。更重要的是，研究提出了融合熔体铺展和结晶收缩的物理信息机理模型，其中聚合物粘弹性行为通过Deborah数（De）进行量化。该机理模型通过非线性回归校准（R2 = 0.831），提供了打印条件与聚合物沉积行为之间可解释的物理关联。两种模型发挥互补作用：响应面模型提供精确的经验预测，而机理模型提供可物理解释的参数以阐明潜在机制。研究人员对代表性样品进行的初步体外细胞相容性和降解测试显示出良好的实验室规模生物学性能，但尚不能确认临床可转化性。本研究建立了定量过程建模框架，用于改善双稳态血管支架FDM制造的尺寸控制，为实验室规模的过程控制和优化提供了经验预测能力和物理基础指导。

论文解读

一、研究背景与意义

心血管疾病长期以来一直是全球发病率和死亡率的主要原因，其中冠状动脉疾病占据显著比例。血管支架植入已成为动脉粥样硬化病变的标准介入治疗手段，然而传统金属支架因永久留存体内，可能引发支架内再狭窄、晚期血栓形成以及血管重塑受损等长期并发症。生物可吸收血管支架（BVS）作为一种变革性替代方案应运而生，能够在提供临时机械支撑的同时逐步降解并被自体组织替代，从而有望恢复生理性血管舒缩功能。

在众多可生物降解聚合物中，聚己内酯（PCL）因其优异的生物相容性、可调控的降解动力学和良好的力学性能而备受关注。与聚左旋乳酸（PLLA）或聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）降解产生可能引发炎症反应的酸性副产物不同，PCL经历本体水解过程，局部pH变化极小，并能在12至24个月内维持力学完整性，这一时间框架适合血管重塑。此外，PCL的低玻璃化转变温度（约-60 °C）和低熔点（约60 °C）使其非常适合基于熔融的增材制造技术。

熔融沉积成型（FDM）为制造具有精确控制结构的患者特异性血管支架提供了独特优势，包括能够生产负泊松比结构、双稳态结构和不同连接桥结构等复杂几何形状。然而，将这些优势转化为临床可行的支架需要克服一个关键挑战：在打印非均匀结构时实现高尺寸精度和可重复性，因为支柱尺寸的微小偏差都可能显著损害力学性能和器械功能。尽管已有大量关于FDM打印聚合物支架的研究，但工艺与性能之间的关系仍不清晰，特别是尺寸和力学性能方面，缺乏对工艺-结构-性能关系的系统理解。

更为关键的是，工艺参数如何影响支柱几何形状的机理基础尚未完全阐明。虽然普遍认为由温度控制的熔体粘度和挤出压力影响沉积纤维的铺展，但结晶诱导收缩和弹性回弹（离模膨胀）在FDM尺寸精度研究中很少被涉及。这些现象可通过Deborah数（De）量化，已在传统聚合物加工中得到广泛研究，但尚未系统整合到生物医学支架制造的FDM过程模型中。因此，当前FDM打印支架的优化策略在很大程度上仍依赖经验，依靠试错式参数调整而非基于物理的预测。

针对上述研究空白，本研究系统研究了FDM工艺参数与打印支柱宽度之间的映射关系，目标是建立定量的"工艺-结构"关联，为双稳态支架的高精度快速制造提供理论支持和初步工艺窗口。

二、研究内容概述

研究人员采用三因素四水平全因子实验设计（4³ = 64组），系统评估了打印温度T（70 °C至100 °C）、气动压力P（250 kPa至400 kPa）和喷嘴移动速度v（2 mm/s至8 mm/s）对PCL支架支柱宽度w的影响。通过主效应分析和方差分析（ANOVA）量化各因素及其交互作用对尺寸变异的贡献百分比，识别主导工艺参数。在此基础上构建响应面模型（RSM）以建立经验预测方程，并进一步提出融合熔体铺展、结晶收缩和弹性回弹的机理模型，通过非线性回归进行校准。最后对代表性样品进行初步体外细胞相容性和降解测试。

三、关键技术方法

本研究采用的主要技术方法包括：全因子实验设计（4³ = 64组实验，随机顺序执行以最小化系统误差）；三因素方差分析（ANOVA，以三阶交互作用作为误差项检验低阶项的显著性）；响应面方法（RSM，采用逐步回归后向消元法获得简约二次模型）；基于Arrhenius本构模型的物理信息机理建模（整合熔体铺展、结晶收缩和以Deborah数表征的弹性回弹）；非线性最小二乘回归校准；体外细胞相容性评价（Live/Dead染色、CCK-8增殖实验、CD31免疫荧光染色）和体外降解实验。实验采用自建多头3D生物打印机，PCL材料为分子量400,000的医用级颗粒（Polysciences Inc.，美国），喷嘴内径0.3 mm，打印平台间距0.2 mm。

四、研究结果

4.1 打印参数对支柱宽度的影响

主效应分析显示，支柱宽度w随温度T升高单调增加，从70 °C时的0.202 mm增至100 °C时的0.285 mm，增幅约41%，曲线呈轻微凸非线性趋势。高温降低PCL熔体粘度，增强沉积后纤维的铺展能力，从而增大宽度。支柱宽度随气动压力P增大而逐渐增加，从250 kPa时的0.212 mm增至400 kPa时的0.239 mm，增幅约13%，趋势接近线性但幅度较小。压力对宽度的影响相对较弱，可能是挤出流量增加与挤出速度加快导致的纤维拉伸效应部分相互抵消。支柱宽度随喷嘴移动速度v增大而单调减小，从2 mm/s时的0.340 mm降至8 mm/s时的0.159 mm，降幅约53%，呈明显非线性（下凹）趋势。速度越快，单位长度沉积的熔体体积越少，纤维被拉伸变细，同时冷却速率加快、铺展时间缩短，导致宽度进一步减小。

交互效应分析通过非平行趋势图观察到温度与速度之间存在耦合趋势：在高速打印条件下，温度对支柱宽度的相对影响更为显著。升高温度可通过降低熔体粘度促进快速铺展，部分补偿高速打印造成的宽度损失。然而，非重复ANOVA中T × v交互项的p值为0.238，未达到0.05的显著性阈值，该趋势仅作为定性观察用于工艺指导。

方差分析结果表明，喷嘴移动速度v对支柱宽度变异的贡献最大（47.5%，p < 0.001），其次是温度T（27.8%，p < 0.001），气动压力P贡献较小（8.1%，p = 0.094）。所有两两交互作用均未达到统计显著水平，表明因子效应主要为加性。

4.2 响应面模型与经验预测

通过逐步回归获得包含五个显著项的简约二次模型，所有交互项和压力的二次项均不显著而被剔除。模型的决定系数R² = 0.946，RMSE = 0.0235 mm，预测值与实验值高度吻合，残差随机分布在零附近，满足正态性和方差齐性假设。温度和速度的正二次系数表明其效应呈轻微非线性：温度越高宽度增加越快，速度越高宽度减小越慢。等高线图显示温度和压力对宽度的效应近似加性，温度轴等高线间距更密，表明温度效应更强。

4.3 机理模型校准

机理模型整合了熔体铺展、结晶收缩和弹性抑制（通过Deborah数表征），以中心点条件（T₀ = 85 °C，v₀ = 5 mm/s）对Deborah数进行无量纲化。模型全局R² = 0.831，RMSE = 0.038 mm，MAE = 0.030 mm，MAPE = 18.3%。校准参数物理意义合理：有效活化能E_eff = 20.0 kJ/mol反映温度对铺展过程的敏感性；弹性抑制系数κ = 0.7681表明在中心点条件下约13%的铺展贡献因弹性回弹损失；结晶收缩系数B = -0.01017 mm表明结晶收缩在FDM快速冷却条件下作用较小；基线宽度w₀ = 0.14839 mm与喷嘴直径同量级，支持其代表挤出后未铺展纤维直径的物理解释。

模型预测误差呈现系统性速度依赖：低速（2 mm/s）时平均相对误差仅7.6%，中速（4至6 mm/s）时为9.5%至15.4%，最高速（8 mm/s）时急剧增至40.6%。高速下模型系统高估支柱宽度，归因于弹性抑制项exp(-κ·De)低估了快速拉伸条件下弹性回缩（颈缩）的严重程度。温度对系统误差起调节作用：100 °C和8 mm/s时平均相对误差仅11.4%，而70至90 °C同速下超过50%。该模型在宽度0.20至0.35 mm范围内表现最佳，MAPE约9%。

4.4 FDM打印代表性PCL支架

研究人员打印了双稳态PCL支架的二维展开结构并进行拉伸测试。薄斜支柱（90 °C、350 kPa、4 mm/s，两道沉积）实测宽度0.574 ± 0.033 mm，厚支柱（90 °C、350 kPa、2 mm/s，四道沉积）实测宽度1.585 ± 0.048 mm。基于单道直纤维宽度简单叠加的预测值分别为0.570 mm和1.608 mm，相对偏差仅0.70%和1.43%，表明单纤维建立的参数-宽度关系可迁移至多道支架结构的直支柱段。力-位移曲线证实二维展开结构表现出多重双稳态特性，完整PCL双稳态支架经球囊扩张后保持膨胀稳定构型。

体外降解实验显示，三个样品初始平均质量50.29 ± 0.38 mg，15周降解后平均质量43.88 ± 0.32 mg，体外降解率为12.75%。该结果仅反映测试时间内的早期降解阶段，不能线性外推预测完全吸收时间。

体外细胞相容性实验显示，人脐静脉内皮细胞（HUVECs）在支架表面培养7天后，活细胞649 ± 23.64个，死细胞53 ± 5.57个，平均细胞活力92.46 ± 0.48%。CCK-8实验显示校正后光密度值从第1天的0.7808 ± 0.12持续增至第7天的1.9124 ± 0.16，表明细胞在支架基底上持续增殖。CD31免疫荧光染色进一步评估了支架表面的内皮相关细胞响应。

五、讨论与结论

响应面模型（R² = 0.946）与机理模型（R² = 0.831）发挥互补作用：RSM提供精确的经验插值预测，机理模型提供可物理解释的参数以阐明熔体铺展、结晶收缩和弹性回弹的潜在机制。机理模型的优势在于其结构基于基础物理而非纯经验拟合，具有在实验参数窗口之外进行外推的更大潜力。该研究揭示了喷嘴移动速度是决定支柱宽度的主导因素，其次为温度，气动压力作用次要。当需要高通量打印时，建议适度升高温度并配合轻微增加气动压力以抵消弹性回弹，维持尺寸精度。与已有文献相比，本研究的响应面模型取得了具有竞争力的预测精度（R² = 0.946，RMSE = 0.0235 mm），主要进展在于将经验响应面模型与物理信息半机理模型结合使用，后者明确将支柱尺寸与熔体铺展、弹性回弹和结晶收缩相关联，提供了纯经验支架建模研究中鲜有报道的物理见解。

研究结论指出，本研究建立了定量过程建模框架，用于改善双稳态血管支架FDM制造的尺寸控制，为实验室规模的过程控制和优化提供了经验预测能力和物理基础指导。然而，机理模型在最高打印速度（8 mm/s）下预测性能系统退化，表明其适用边界约为6 mm/s以下。此外，模型参数为有效集总系数，不能视为独立流变测试获得的固有材料属性。未来工作需要纳入非线性粘弹性本构描述和非平衡结晶动力学，以更好地捕捉极端拉伸条件下的严重颈缩行为，并需在更宽的工艺窗口和更多重复支架样品上进行系统验证。