《Journal of Hazardous Materials》：Associations of Single and Combined Exposure to Plasma Metals with Biological Aging in Chinese Adults: Mediation by Inflammation and Oxidative Stress and Moderation by Diabetes
编辑推荐：
•特定金属与生物学衰老的关联因不同衡量指标而异。•Cu/Sr 与衰老呈正相关，而 V/Zn/Fe 则呈负相关。•金属混合物与衰老之间呈现出复杂关联，具体表现取决于不同衡量指标。•炎症与氧化应激部分介导了金属与衰老之间的关系。•糖尿病与衰老相关，并对金属与衰老的关系具有修饰作用
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特定金属与生物学衰老的关联因不同衡量指标而异。
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Cu/Sr 与衰老呈正相关，而 V/Zn/Fe 则呈负相关。
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金属混合物与衰老之间呈现出复杂关联，具体表现取决于不同衡量指标。
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炎症与氧化应激部分介导了金属与衰老之间的关系。
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糖尿病与衰老相关，并对金属与衰老的关系具有修饰作用。
引言
日益增长的老年人口使衰老成为一个重大的公共健康问题。据预测，到2050年，全球将有20%的人口年龄超过65岁[1]。衰老通常伴随多种慢性疾病（如神经退行性疾病、糖尿病和肌肉减少症），这些疾病会降低生活质量并缩短健康寿命[2]。因此，致力于健康老龄化变得至关重要，强调衰老评估以及识别影响衰老的可改变因素的重要性。
衰老的特征是生理功能的进行性衰退，从而导致与年龄相关的疾病和死亡风险升高[3]。然而，衰老过程在个体之间存在差异，这意味着时间年龄（CA）可能无法准确反映实际的衰老速度[4]。生物学年龄（BA）基于分子和生理变化，作为一种捕捉衰老速度的新指标引起了广泛关注[5]。各种高维生物学数据已被用于开发BA预测指标，例如DNA甲基化、基因表达（如端粒长度、人类皮肤成纤维细胞的全基因组RNA测序谱）、蛋白质组学和代谢组学数据。与全局预测指标相比，基于临床标志物的BA预测指标更容易检测、成本更低、可重复性和可解释性更强。目前已开发出多种算法，用于从常规临床标志物估算BA。Klemera和Doubal方法（KDM）通过整合多种临床生物标志物与CA的关系来估算BA[6]、[7]，而表型年龄（PhenoAge）则捕捉表型功能衰退并直接基于死亡风险进行建模[8]。生理衰老指数（PAI）基于中国人群数据开发，采用具有受限立方样条的LASSO Cox模型以考虑生物标志物的非线性效应[9]。稳态失调（HD）通过马氏距离量化系统性稳态失衡，反映个体生物标志物谱与健康参考人群之间的偏离程度[10]。这些BA预测指标独立于CA预测与年龄相关的疾病和死亡风险[6]、[8]、[9]、[10]，甚至表现优于全局BA预测指标[11]、[12]。每种BA预测指标测量衰老的不同方面并具有独特的优势，为衰老状态提供了多维度的评估。
各种环境暴露因素，包括化学和气候因素，均被发现影响衰老[13]。金属广泛存在于环境中，并不可避免地通过摄入、吸入和皮肤接触进入人体[14]。既往研究表明，某些金属包括镉（Cd）、铜（Cu）、钴（Co）、镍（Ni）、铷（Rb）、镓（Ga）、砷（As）和铯（Cs）可能加速衰老过程[15]、[16]、[17]、[18]、[19]；而锌（Zn）、铁（Fe）和硒（Se）可能延缓衰老过程[20]、[21]。然而，现有证据仍不一致，且大多数研究仅考察了单一金属的影响。鉴于人们持续暴露于多种金属之中并存在潜在交互作用，分析金属混合物有助于更好地理解其对衰老的影响。然而，关于不同金属混合物在多样人群中联合影响生物学衰老的研究结果不一致[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]。由于环境分布不均、元素可及性差异以及代谢能力不同，个体对金属的内部暴露程度存在显著差异。因此，在具有多样化暴露特征的大人群中对金属与生物学衰老之间的关系提供深入见解具有重要意义。
慢性炎症和氧化应激被认为是衰老的重要介质和目标[2]。同时，越来越多的证据表明，金属暴露与炎症和氧化应激密切相关[24]、[25]。因此，它们可能在金属与衰老的关联中发挥作用。少数样本量有限的流行病学研究也探索了炎症对金属与生物学衰老之间关系的影响[20]、[21]。然而，这些发现的普适性——具体而言，炎症或氧化应激在更大队列中的介导作用——仍然不明确。除这些潜在的中介途径外，金属与衰老的关联是否在不同代谢背景的人群中有所差异也尚不清楚。重要的是，新兴证据表明，环境暴露的健康效应可能随糖代谢状态的不同而变化。例如，在葡萄糖耐受正常的个体中发现有机磷农药暴露与高血压存在显著关联，而在葡萄糖代谢异常的个体中则未发现该关联[26]。由于糖尿病和衰老具有共同的病理生理特征，如慢性炎症、氧化应激和代谢功能障碍[27]，糖尿病状态可能会修饰金属暴露与生物学衰老之间的关系。基于英国生物样本库（UKB）和NHANES的既往研究已报告不同糖代谢状态间衰老速度的显著差异[28]、[29]。然而，迄今为止，尚无研究系统探讨糖尿病状态是否修饰血浆金属与生物学衰老之间的关系。
因此，本项在中国成年人群中的横断面研究旨在探讨单一及混合金属暴露与生物学衰老之间的关联，并探究炎症与氧化应激的潜在介导作用以及糖尿病对金属-衰老关系的修饰效应。
章节摘要
研究人群
本研究为横断面设计，基于正在进行的同济-深圳队列的基线调查[30]。2018年7月至2019年10月，共从深圳的社区卫生服务中心招募3,795名志愿者。我们排除了癌症参与者（n = 36）以及缺乏血浆金属数据者（n = 553）。年龄小于18岁的志愿者（n = 1）、缺乏体质指数（BMI）数据或BMI大于或等于40 kg/m2者（n = 41），以及缺失以下数据的者
研究参与者特征
本横断面研究共纳入3,055名参与者（图S1）。表1展示了参与者的一般特征。平均（SD）CA和BMI分别为49.91（12.71）年和24.22（3.26）kg/m2。其中，63.93%为女性。KDM_accel、PhenoAge_accel、PAI_accel和HD的中位数水平分别为?0.17、?0.40、?0.03和4.76。KDM-BA（r = 0.988）、PhenoAge（r = 0.948）、PAI（r = 0.942）之间存在强正相关关系，并且与
讨论
在本研究中，我们探究了17种血浆金属的单一或联合暴露与4种不同衰老指标之间的关系。我们进一步探讨了炎症和氧化应激的潜在介导作用以及糖尿病的修饰效应。我们的发现表明，在单一金属和混合物模型中，Cu和Sr均持续与衰老指标呈正相关，而V、Zn和Fe则表现出反向关联。此外，总体
结论
总之，本研究系统调查了17种血浆金属与4种衰老指标之间的关联。我们的发现显示，Cu和Sr持续与衰老呈正相关，而V、Zn和Fe则呈反向关联。重要的是，金属混合物联合暴露的总体关联复杂且具有衰老指标特异性。未来需要开展更大样本量的多中心前瞻性研究以阐明这些关联，并进一步
环境意义
本横断面研究提供了多金属暴露——铜和锶与衰老呈正相关，而钒、锌和铁呈反向关联——与生物学衰老之间关联的多维证据。这些关联可能由炎症和氧化应激介导，糖尿病则表现为一种潜在的代谢修饰因子。金属混合物对衰老表现出复杂的线性或非线性联合关联，具体取决于
资金
本研究由国家自然科学基金重大国际（区域）合作研究项目（NSFC-81820108027）和国家重点研发计划（编号：2020YFC2006302）资助。
CRediT作者贡献声明
东智昌：调查研究。刘宏杰：调查研究。金磊：调查研究、数据管理。温林：数据管理。孙云宏：调查研究、数据管理。梁晓玲：撰写—原稿、可视化、数据管理、概念构思。刘思博：撰写—审阅与编辑、可视化。莫小星：调查研究、数据管理。黄跃：项目管理、方法学、调查研究。张旭光：资源提供。刘烈刚：撰写—审阅与编辑、项目
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/人际关系。刘烈刚报告其获得了中国国家自然科学基金重大国际（区域）合作研究项目（资助号：NSFC 81820108027）提供的财务支持。刘烈刚报告其获得了中国科技部国家重点研发计划（资助号：2020YFC2006302）提供的财务支持
致谢
我们感谢所有研究参与者付出的时间与努力，以及所有受访者和实验人员在采集样本信息和数据方面提供的协助。感谢BioRender为图形摘要创建提供的帮助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知利益冲突或个人关系。
梁晓玲｜刘思博｜黄跃｜郑仪｜李林燕｜彭昭｜彭晓林｜东智昌｜刘宏杰｜金磊｜温林｜孙云宏｜莫小星｜张旭光｜刘烈刚
