孕早期双酚类化合物暴露与妊娠期糖尿病风险关联及胆汁酸代谢的潜在中介效应

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Bisphenol exposure during early pregnancy and gestational diabetes mellitus: Exploring associations and potential mediation by bile acids

　　

研究人员发现，双酚F（BPF）暴露与妊娠期糖尿病（GDM）风险呈负相关，而双酚B（BPB）暴露与GDM风险呈正相关；GDM孕妇存在胆汁酸代谢改变；孕早期双酚A（BPA）、BPB和BPF暴露可以影响血清胆汁酸水平；胆汁酸代谢在BPB暴露与GDM的关联中发挥部分中介作用。

妊娠期糖尿病（GDM）是最常见的妊娠并发症之一，全球发病率约14%且呈上升趋势，可显著增加孕妇发生早产、肩难产、子痫前期及远期2型糖尿病（T2D）等风险，也可增加子代巨大儿、呼吸窘迫综合征、新生儿黄疸及远期肥胖、T2D和高血压等不良结局风险。双酚类化合物是具有雌激素样效应的环境内分泌干扰物，广泛用于食品包装、存储容器、热敏纸和个人护理产品等消费品中。双酚A（BPA）曾是使用最广泛的化工原料之一，随着监管限制，双酚S（BPS）和双酚F（BPF）等替代物被越来越多地用于“不含BPA”产品，但这些替代物可能具有与BPA类似的生理效应。目前关于BPA暴露与GDM关联的流行病学结果并不一致，而BPF、BPB等BPA替代物与GDM关系的研究证据仍然稀少。胆汁酸（bile acids，BA）是由肝细胞以胆固醇为原料合成的内源性甾体小分子代谢物，可激活核受体和G蛋白偶联受体信号，调节脂质、葡萄糖和能量稳态。已有研究提示，胆汁酸代谢异常与肥胖和T2D相关，动物实验也发现BPA暴露可改变小鼠肝脏胆汁酸谱，但双酚类化合物暴露是否通过胆汁酸代谢影响GDM的发生尚缺乏充分的人群证据。为此，研究人员依托广西壮族出生队列（Guangxi Zhuang Birth Cohort）开展前瞻性队列和巢式病例对照研究，综合分析孕早期双酚类化合物暴露与GDM的关联，并探索胆汁酸代谢在其中发挥的中介作用。

研究人员开展了以下主要研究：研究对象来源于2015—2020年在南宁市武鸣区人民医院招募的广西壮族出生队列人群，最终纳入822名孕早期孕妇建立前瞻性队列；在此基础上，按1:1年龄和孕周匹配建立194对GDM与非GDM的巢式病例对照样本。主要关键技术方法包括：采用超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS）测定血清双酚类化合物和33种胆汁酸；采用二元logistic回归和限制性立方样条（RCS）分析双酚暴露与GDM的剂量-反应关系；采用加权分位数和（WQS）模型评估双酚混合暴露效应；采用主成分分析（PCA）和Wilcoxon秩和检验筛选GDM与非GDM间差异胆汁酸；采用条件logistic回归分析胆汁酸与GDM的关联，并通过中介分析检验胆汁酸代谢的中介作用。

研究结果如下：

3.1 研究人群基本特征
在822名研究对象中，220名（26.8%）孕妇被诊断为GDM。与无GDM孕妇相比，GDM孕妇年龄更大、孕前体质指数（BMI）更高、怀有男性胎儿的比例更高，而就业和饮酒比例较低，差异均有统计学意义。

3.2 血清双酚类化合物与胆汁酸水平分布
在检测的双酚类化合物中，BPA检出率最高（100.0%），其次为四溴双酚A（TBBPA，80.2%）、BPF（57.9%）和BPB（35.5%）；BPS检出率仅11.3%，因检出率过低被排除后续分析。非GDM孕妇血清BPF浓度略高于GDM孕妇（P=0.051）。双酚类化合物之间的相关系数较低。研究共纳入检出率≥50%的33种胆汁酸进行分析。

3.3 血清双酚类化合物与GDM的关联
在调整混杂因素后的队列分析中，血清BPF水平与GDM风险呈显著负相关，比值比（OR）为0.68（95%置信区间（CI）：0.49，0.95），趋势检验P=0.022。RCS模型显示，血清BPA浓度与GDM风险之间存在显著的U型非线性关系（P-nonlinear=0.044），而BPF、BPB、TBBPA未发现显著非线性关系。分层分析显示，BPF与GDM的负相关在超重/肥胖（BMI≥24 kg/m²）及怀有女性胎儿的孕妇中更明显；在年龄>31.0岁的孕妇中，高血清BPB浓度显著增加GDM风险（OR=1.79，95%CI：1.12，2.85）。

3.4 混合物暴露模型
WQS回归结果显示，在校正混杂因素后，双酚类化合物混合暴露与GDM风险无显著总体关联。但在WQS指数中，BPB在正向关联中权重最高（0.75），BPF在负向关联中权重最高（0.66），提示BPB和BPF可能分别发挥正向和负向贡献。

3.5 GDM与非GDM血清胆汁酸差异
PCA模型显示GDM与非GDM孕妇的血清胆汁酸谱存在差异。Wilcoxon符号秩检验进一步发现，与对照组相比，GDM组孕妇的GDCA、GCA、TDCA、TCA、GUDCA-3S、总胆汁酸（TBA）、总结合型胆汁酸（ConBA）、总初级胆汁酸（TPBA）、总次级胆汁酸（TSBA）以及GCA/CA、TCA/CA、GCDCA/CDCA、TCDCA/CDCA、GLCA/CDCA、TDCA/CA等胆汁酸比值均显著升高。

3.6 血清胆汁酸代谢物与GDM的关系
条件logistic回归分析显示，在校正混杂因素后，TCDCA（OR=1.27）、GUDCA-3S（OR=1.33）、GCA（OR=1.28）、TCA（OR=1.14）、TDCA-3S（OR=1.16）、ConBA（OR=1.44）、TSBA（OR=1.48）及TCA/CA、GCA/CA、TCDCA/CDCA、GCDCA/CDCA、GDCA/DCA、GDCA/CA等胆汁酸比值的升高均与GDM风险增加显著相关。

3.7 血清双酚与胆汁酸水平的关系
多重线性回归分析显示，血清BPA浓度与TLCA和LCA水平显著正相关；血清BPB浓度与CA、GUDCA、TUDCA、GCDCA-3