《Journal of Hazardous Materials Advances》：Microplastics and Nanoplastics in Neurodegenerative Disease: A Scoping Review
摘要专业翻译
背景： 塑料污染已成为全球面临的严峻生态危机。微塑料（Microplastics, MPs）被定义为直径小于5毫米的塑料颗粒，其进一步降解可形成尺寸小于1微米的纳米塑料（Nanoplastics, NPs）。微塑料与纳米塑料（MNPs）已广泛存在于环境及人体多种组织中，其对神经系统功能的潜在影响日益受到关注。流行病学趋势显示，帕金森病（Parkinson's disease, PD）和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等神经退行性疾病的患病率在过去数十年间显著上升。本范围综述旨在整合并批判性评估MNPs对神经退行性疾病发生与进展的影响，阐明其潜在机制，并确定未来研究及行动的优先方向。
方法： 本综述遵循SYRCLE和ROBINS-I偏倚风险评估工具的方法学，并依据系统综述和荟萃分析优先报告条目扩展声明（PRISMA-ScR）进行报告。研究人员于2025年6月系统检索了Medline（PubMed）、Web of Science和Scopus数据库。纳入标准包括：涉及人类受试者、动物模型（体内）或细胞培养（体外）的研究；探究MNPs暴露导致的神经退行性结局，疾病类型限定为突触核蛋白病（如PD）、tau蛋白病（如AD）和TDP-43蛋白病（如肌萎缩侧索硬化症）；并报告相关结局指标。排除标准包括综述类文章、仅摘要形式、纯计算机模拟研究、缺乏组织病理学确认或未明确MNPs性质的研究。
结果： 共识别93条记录，去除65条重复后，28篇文章进入标题和摘要筛选，18篇进入全文评估，最终13项研究符合纳入标准。其中6项研究关注MNPs与AD的关联，7项关注MNPs与PD的关联。人类研究数据有限，仅2项AD研究在人类受试者中进行，其余11项均为临床前研究。所有动物实验均使用啮齿类动物模型，聚苯乙烯（Polystyrene, PS）是研究最多的MNP类型，占研究总数的90%以上。临床前研究一致表明，PS-MNPs暴露与氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍、自噬受损及蛋白质聚集相关，这些机制可能促进AD和PD的病理过程。两项人类研究提供了初步证据：一项尸检研究在额叶皮层检测到高浓度聚合物，以聚乙烯为主，且在痴呆患者中负荷更高；另一项队列研究在脑脊液（CSF）中检测到四种MNPs，其中聚乙烯和聚氯乙烯水平在淀粉样蛋白阳性组中升高，并与较低的CSF Aβ42水平及认知评分相关。
结论： 尽管临床前证据提示了MNPs暴露与神经退行性过程之间存在生物学上合理的关联机制，但现有临床证据尚不足以确立MNPs与人类神经退行性疾病之间的因果关系。在脂质丰富的脑组织中检测MNPs的定量可靠性仍存争议。未来研究需优先开展纵向人群队列研究、多尺度暴露组学方法、先进成像技术以及实验方案标准化，以使用环境相关聚合物、剂量和暴露时长，从而提高研究间的可比性和转化相关性。
论文主体内容专业总结
引言
塑料污染已构成全球性的严重生态危机。2019年全球塑料产量估计达3.68亿吨，其中大量一次性塑料在河流、海洋和土壤等水陆生态系统中累积。塑料废物通过机械应力、光降解和生物活动等综合作用，逐渐碎裂为直径小于5毫米的微塑料（Microplastics, MPs），并进一步降解为尺寸小于1微米的纳米塑料（Nanoplastics, NPs）。目前，微塑料和纳米塑料（MNPs）几乎存在于环境各处，并已在水、盐、蜂蜜及海洋生物等多种食物中被检出。研究甚至在北冰洋海面下6米深处发现了微塑料颗粒。MNPs还可在人体心脏、肝脏、结肠、肺、脾、睾丸、肾脏和胎盘等几乎所有部位被检测到。
越来越多的实验证据表明，微塑料可能干扰神经功能。有研究报道，羧基修饰的聚苯乙烯微塑料可改变秀丽隐杆线虫的多巴胺、谷氨酸、血清素和γ-氨基丁酸信号传导，表明其可破坏与神经毒性相关的关键神经递质通路。在脑内，MNPs被假设通过诱导氧化应激和促进持续性神经炎症来加剧神经退行性疾病进程。
流行病学趋势显示，神经退行性疾病的患病率近几十年来显著增加。例如，帕金森病（Parkinson's disease, PD）的全球患病率从1980-1989年间的每千人0.90例上升至2010-2023年间的每千人3.81例，估计年度百分比变化从1980-2003年的5.3%加速至2004-2023年的16.3%。同样，从1990年到2021年，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的病例数、发病率、患病率和伤残调整生命年均显著增加，反映了神经退行性疾病日益增长的全球负担。
鉴于MNPs在全球生态系统中的快速积累及其与神经退行性和认知障碍的可能关联，迫切需要对其长期健康影响进行深入研究。因此，本综述旨在整合并批判性评估MNPs对神经退行性疾病发生和进展的影响，重点阐明潜在机制并确定未来研究和行动的优先方向。
方法
本综述依据SYRCLE和ROBINS-I偏倚风险评估工具的方法学进行，并按照系统综述和荟萃分析优先报告条目扩展声明（PRISMA-ScR）报告。选择范围综述方法学是因为其适用于系统性地描绘这一新兴研究领域证据的广度和复杂性。
纳入标准为：利用人类受试者、动物模型（体内）或细胞培养（体外）的研究；探究MNPs暴露导致的神经退行性结局，疾病限定为突触核蛋白病（如PD）、tau蛋白病（如AD）和TDP-43蛋白病（如肌萎缩侧索硬化症）；报告相关结局，包括但不限于氧化应激、神经炎症反应、线粒体功能障碍、神经元凋亡、突触损伤、认知缺陷或相关神经生物学终点。排除标准为：综述文章、观点或社论；仅以摘要形式存在；仅使用计算机模拟方法；缺乏神经退行性疾病的组织病理学确认；或未明确所研究MNPs的性质。
系统文献检索在Medline（PubMed）、Web of Science和Scopus（Elsevier）中进行，检索时间为2025年6月，涵盖各数据库建库至2025年6月的所有记录。使用Covidence软件进行去重，由两名独立评审员进行初步筛选，分歧通过第三名评审员在场时协商解决。通过标题和摘要筛选的研究全文由两名独立评审员审阅，冲突经第三名评审员协商解决。数据提取使用Microsoft Excel标准化表格进行，收集的数据包括文章标题、期刊、发表年份、来源国、数据来源、样本量、研究类型和设计、暴露组和对照组基线特征、微塑料剂量和尺寸、聚合物类型、实验模型、给药方法、实验室结局和临床终点。提取的数据以叙述性方式综合，重点关注MNPs的类型和特征、所用模型系统、暴露途径和持续时间以及观察到的神经退行性疾病相关结局。
结果
系统检索共识别93条记录，去除65条重复后，28篇文章进入标题和摘要筛选，其中18篇进入全文评估。全文审查中，排除最常见的原因是研究类型和方法不明确。最终，13项研究符合所有纳入标准并被纳入本综述。
在纳入的13项研究中，6项研究关注MNPs与AD的关联，7项关注MNPs与PD的关联。人类数据有限，仅2项AD研究在人类受试者中进行，其余11项为临床前研究。所有动物实验均使用啮齿类动物模型，聚苯乙烯（Polystyrene, PS）是研究最多的MNP类型，占研究总数的90%以上。值得注意的是，2022年之前没有相关研究发表，凸显了该研究领域的新兴性。
MNPs与阿尔茨海默病
本综述纳入了两项检验MNPs与AD关联的人类研究。唯一直接的人类证据来自Nihart等人（2025）的尸检研究，该研究在额叶皮层检测到明显高于肝脏或肾脏的聚合物浓度，聚乙烯是主要聚合物，且在痴呆死者中负荷最高。作者本人提醒不应进行因果解释，并指出晚期疾病中的皮层萎缩和血脑屏障（BBB）完整性受损可能独立地提高测量浓度。该发现也存在技术局限性，因为热裂解气相色谱-质谱法定量的是降解产物而非完整颗粒，且聚乙烯的烷基碎片与内源性脂质的碎片重叠，这在富含脂质的脑组织中尤为相关。因此，这些数据应被视为初步信号而非脑内蓄积的确证证据。
另一项由He等人（2025）进行的队列研究评估了43名受试者脑脊液（CSF）中MNP含量和淀粉样蛋白-β42/40（Aβ42/40）比值。淀粉样蛋白阳性定义为Aβ42/40比值小于1，认知功能采用简易精神状态检查（MMSE）在基线和一年后评估。在CSF样本中检测到四种MNPs：聚丙烯、聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯和聚苯乙烯。与淀粉样蛋白阴性组相比，淀粉样蛋白阳性组中聚乙烯和PVC水平升高。此外，CSF Aβ42、MMSE评分与聚乙烯浓度之间存在负相关，提示MNPs可能在认知衰退中发挥作用。值得注意的是，瓶装水消费量与CSF中MNP浓度呈正相关。
四项临床前研究均采用聚苯乙烯作为MNPs的唯一代表。三项研究使用啮齿类动物模型（小鼠和大鼠），一项依赖体外分析。给药方式上，两项研究口服聚苯乙烯（分别持续28天和15周），一项研究静脉注射（每三天一次，持续28天）。颗粒尺寸范围从100纳米到2000纳米。
其中，Bai等人（2024）直接报告了聚苯乙烯暴露对AD病理的影响。口服聚苯乙烯15周导致与AD发病密切相关的APP和MAPT基因显著上调，并观察到海马区域内神经元皱缩和坏死。进一步的机制探索将hCMEC/D3（人脑微血管内皮）和HT22（小鼠海马神经元）细胞系暴露于不同浓度的聚苯乙烯，结果揭示了乙酰化tau蛋白（AD的标志物）形成增加，可能通过GAPDH通路介导，并伴有空间学习、记忆和认知功能的明显下降。
其余两项体内研究关注MNPs暴露对已有神经病理状况的加剧作用。Wang等人（2024）对APP/PS1双转基因AD小鼠每三天静脉注射聚苯乙烯，持续28天，导致Gasdermin D（焦亡的关键执行者）表达上调，以及白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）等炎症介质水平升高，并观察到小胶质细胞和巨噬细胞焦亡的剂量依赖性增加以及认知缺陷的加重。Kim等人（2025）在全脑梗死大鼠模型中每日口服聚苯乙烯两周，观察到小胶质细胞对聚苯乙烯的吞噬、炎症介质上调、聚苯乙烯在海马内的蓄积、微管破坏和tau蛋白磷酸化增加，这些改变与神经功能缺损加重、认知障碍和记忆丧失相关。
在唯一的体外研究中，Gou等人（2024）将预先经淀粉样蛋白处理的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞暴露于100皮摩尔聚苯乙烯，导致神经毒性增强以及活性氧和细胞内钙水平升高。值得注意的是，这些效应在仅暴露于聚苯乙烯的细胞中未观察到，凸显了MNPs与已有淀粉样蛋白病理之间的相互作用。总体而言，这些发现表明基于聚苯乙烯的MNP暴露可能促进AD相关病理的发生和加剧，尤其是在与现有神经病理因素结合时。
MNPs与帕金森病
共有七项体内研究探索了MNPs与PD发病机制之间的关联，主要使用聚苯乙烯、聚乳酸和阴离子纳米塑料作为代表性材料。其中聚苯乙烯是研究最多的，在七项研究中有五项涉及。MNPs给药主要有两种途径：口服和注射，暴露时长从15天到6个月不等。
两项研究采用A53T α-突触核蛋白转基因小鼠（家族性PD的成熟遗传模型）评估口服聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）的影响。Liang等人（2025）的研究中，小鼠暴露于PS-NPs 15天，聚苯乙烯颗粒穿透肠黏膜并分布于肠神经系统，提示胃肠道暴露可能是PS-NPs进入神经通路的途径，支持塑料诱导神经毒性中肠-脑轴的概念。Bai等人（2025）的补充研究中，六个月的PS-NPs暴露导致明显的运动障碍，表现为转棒试验潜伏期缩短和爬杆试验时间增加，提示运动协调、平衡受损和运动迟缓——PD运动缺陷的标志。两项研究均一致表明，聚苯乙烯暴露加速突变型A53T α-突触核蛋白的淀粉样聚集，这是PD路易体病理的核心过程。此外，聚苯乙烯诱导氧化应激，最终导致多巴胺能神经元变性。
另外四项研究使用C57BL/6J小鼠模型，通过口服灌胃给药28-30天。三项研究聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs；50纳米粒径），第四项研究聚乳酸（PLA）——一种可生物降解聚合物。尽管方法学上具有一致性，这些研究共同揭示MNPs通过不同的细胞和分子机制诱导神经毒性，特别强调多巴胺能神经元的易损性。
例如，Liang等人（2025）证明PS-NPs通过TSC2/mTOR/TFEB轴介导的自噬体-溶酶体融合障碍引发神经元焦亡，从而促进帕金森样神经退行性变。相比之下，Huang等人（2023）发现PS-NPs通过激活AMPK/ULK1通路诱导过度线粒体自噬，导致线粒体功能障碍和多巴胺能神经元丢失。另外两项研究聚焦于线粒体功能障碍作为主要机制。一项研究表明PS-NPs通过减少线粒体ATP产生和下调ATP相关基因表达来损害能量代谢，该发现通过单核RNA测序揭示。另一项研究发现PLA在胃肠道的不完全降解产生寡聚纳米塑料，通过上调MICU3诱导线粒体钙超载，从而加剧神经毒性结局。值得注意的是，该研究强调可生物降解塑料（通常被视为更安全的替代品）可能具有与传统聚合物相当的神经毒性风险。
另外两项研究调查了将MNPs直接注射到纹状体和肠壁的影响，均聚焦于纳米塑料颗粒与α-突触核蛋白的相互作用。Liu等人（2023）证明直接纹状体注射阴离子MNPs与α-突触核蛋白产生高亲和力相互作用，显著加速其聚集并促进病理性包涵体的传播，该相互作用通过结合α-突触核蛋白的非淀粉样成分（NAC）和两亲性结构域介导。此外，MNPs对α-突触核蛋白的结合亲和力高于石墨烯和二氧化硅等其他纳米材料。另一项研究将突变型A53T α-突触核蛋白注射到肠壁，观察到突变蛋白聚集增强，激活肠胶质细胞，导致线粒体和溶酶体功能障碍，并促进病理从肠道向大脑的传播，支持外周（肠道）暴露足以诱发神经退行性过程的观点。尽管注射部位不同，两项研究均一致表明MNPs作为PD进展中的强效致病因子，通过促进α-突触核蛋白聚集和引发免疫及细胞器功能障碍加速病理进程。
讨论
本综述强调了MNP暴露与神经退行性过程之间的新兴关联。虽然临床前证据指出了连接MNP暴露与神经退行性过程的生物学合理机制，但现有临床证据不足以确立MNPs与神经退行性疾病之间的明确因果关系。然而，新兴证据提出了MNPs可能穿过血脑屏障并到达人脑的可能性，尽管确认有待经过验证的检测方法。
动物研究显示，口服给药后，聚苯乙烯等MNPs迅速进入血液，并可在30分钟内于脑组织中检测到，表明其跨生物屏障的高效转运机制。这些颗粒已被证明可在脑中蓄积，这一过程被认为通过破坏血脑屏障完整性所必需的关键蛋白（如occludin和ZO-1）来实现。颗粒的物理特性，尤其是小尺寸（20至80纳米），显著增强其穿越血脑屏障的能力，渗透性随粒径减小而急剧增加。内吞等细胞机制也可能使纳米塑料穿过血脑屏障，促进其进入并定位于溶酶体。此外，神经炎症过程可进一步提高血脑屏障通透性，加剧MNPs在脑组织中的蓄积。实验证据表明，除摄入外，MNPs还可通过嗅觉通路经吸入进入大脑，人类尸检研究经常在嗅球中检测到微塑料。
一旦进入大脑，纳米塑料引发一系列神经生物学紊乱，氧化应激是核心病理机制。暴露于聚苯乙烯MNPs的动物模型一致显示活性氧（ROS）产生增加和丙二醛（MDA）水平升高，表明显著的脂质过氧化和氧化失衡。这种氧化应激常因Nrf2信号通路受抑制而加剧，该通路通常调节超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化防御。随着抗氧化系统减弱，大脑更容易受损。同时，氧化应激激活NF-κB通路，触发小胶质细胞和星形胶质细胞活化，随后释放TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子。此外，MNPs在胶质细胞中的持续存在导致明显的星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化和凋亡增加，凸显了这些颗粒的直接神经毒性和促炎效应。这种慢性炎症环境可进一步损害血脑屏障完整性，从而形成MNP浸润增强和神经毒性加剧的恶性循环。值得注意的是，还观察到结构变化，如长期暴露后前额叶皮层树突分支减少。新兴研究强调了MNPs对神经可塑性的不利影响，在体内和体外模型中均记录到脑源性神经营养因子（BDNF）减少、神经发生减少和少突胶质细胞生成受损。
神经炎症本身可能在易感人群中诱导多种蛋白质沉积，凸显了MNPs在人类中的潜在风险。尽管本综述纳入的临床前研究中超过一半在预处理环境（如梗死或Aβ）中给予MNPs时显示出神经退行性效应，但一项研究表明长期给予MNPs可能促进健康小鼠中AD相关病理。此外，人类可能在临床诊断AD前数年就存在淀粉样斑块，约20-30%的健康老龄化老年人中报告了显著的淀粉样蛋白沉积。
MNPs的理化特性（如尺寸、聚合物组成和给药剂量）在调节其神经毒性潜力和参与神经退行性过程中起关键作用。虽然临床前研究主要使用粒径达100纳米的聚苯乙烯基MNPs，但越来越多的证据表明，高达200纳米的颗粒可在脑组织中蓄积。鉴于在自来水、水库和商业瓶装水等环境来源中检测到类似尺寸的MNPs，这一观察尤其令人担忧。
然而，必须强调的是，现有证据不足以确立MNP暴露与人类神经退行性疾病发生之间的明确因果关系。值得注意的是，动物模型中给予的暴露剂量通常远高于估计的人类每日暴露量。本综述中的临床前研究使用剂量范围为0.25至250毫克/公斤/天，而估计的人类每日通过食物摄入的微塑料量为每公斤体重每天微克级别，相差数个数量级。这一差异使风险外推复杂化，并凸显了未来研究中基准剂量建模和异速缩放方法的必要性。此外，这些研究中的最大暴露时长通常不超过一个月，而人类对MNPs的暴露是慢性的、终身的。而且，临床前研究中使用的MNPs类型与现实环境中常见类型存在显著差异。本综述中超过90%的临床前研究使用聚苯乙烯，主要是因为其在标准化粒径下具有商业可用性。相比之下，人类研究已在生物组织中识别出更广泛的聚合物谱，其中聚乙烯和聚丙烯最为普遍。这种聚合物代表性差距很重要，因为不同聚合物具有不同的表面特性、降解产物和吸附的化学污染物，这些都可能影响其神经毒性潜力。尽管聚乙烯广泛用于食品包装并被监管机构普遍认为是安全的，但已有文献记载聚乙烯从包装材料向食品表面的迁移。重要的是，新兴数据表明聚乙烯可能对中枢神经系统产生与聚苯乙烯相当的神经毒性作用。
临床前和临床背景之间的这些方法学差异（即MNP类型、尺寸、暴露时长和剂量的差异）对将动物模型发现转化为人类健康风险评估构成重大挑战。因此，需要采用环境相关MNPs和暴露条件的进一步研究来阐明其对人类神经健康的实际影响。
本综述存在若干局限性。首先，纳入研究在实验方法、MNP类型和剂量、暴露时长和结局指标方面存在显著异质性，限制了跨研究可比性。其次，研究总数仍然较少，仅两项涉及人类受试者。第三，使用SYRCLE进行的正式质量评估显示临床前研究多个领域（如随机化和盲法）存在不明确的偏倚风险，ROBINS-I显示人类研究存在高偏倚风险，这意味着个别研究结果的强度应谨慎解读。第四，作为范围综述，本研究描绘证据广度而非提供定量综合或荟萃分析。鉴于这些局限性，现有证据应被视为初步证据。建立可靠的检测方法和经过验证的定量标准是就脑内蓄积得出确切结论的先决条件。具体而言，纳米塑料在穿过血脑屏障后可能产生更直接的神经毒性效应，而较大颗粒更可能通过全身炎症和肠-脑轴扰动间接起作用。
这些优先事项本质上是顺序性的。目前尚无经过验证的MNP暴露或效应生物标志物，用于检测和定量人体组织中MNPs的分析方法仍存在争议，这限制了大规模队列和暴露组学研究当前能提供的内容。因此，当务之急是方法学。建立颗粒分辨、污染控制且经独立验证的检测和定量标准，以及候选暴露生物标志物，是随后建立纵向人群研究、暴露组学整合和神经影像学方法的基础。
超越本综述综合的机制发现，MNP诱导的神经毒性最好被理解为生态暴露连续体的下游终点。微塑料是持久性污染物，对生态系统和人类健康构成严重的生态毒理学风险，在食物网、水和空气中积累，人类通过摄入和吸入慢性暴露。重要的是，主导临床前研究的聚苯乙烯颗粒可能无法反映这种环境污染中实际存在的聚合物类型，限制了当前机制模型的生态相关性。一旦被内化，MNPs可能通过直接途径（全身循环伴可能的血脑屏障转运、嗅觉转运）或间接途径（肠道菌群失调、全身炎症）到达神经系统，汇聚于本综述确定的氧化应激、神经炎症、血脑屏障破坏和突触功能障碍，强调了连接环境负担、暴露途径和机制神经毒性的综合模型的必要性。
总之，本范围综述描绘了MNP暴露与神经退行性疾病之间关系的现有证据格局。临床前研究一致指出氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍、自噬受损和蛋白质聚集是MNPs可能促进神经退行性变的机制途径。然而，人类证据仍属初步，用于检测和定量脑组织中MNPs的分析方法仍在验证中。MNPs暴露与人类神经退行性疾病之间的因果关系尚未确立。为推进该领域，研究人员提出以下研究优先事项：第一，需要带生物标志物监测的纵向人群队列研究，以评估慢性MNPs暴露是否随时间与神经退行性疾病发病率相关；第二，整合环境监测、内部剂量学和多组学分析的多尺度暴露组学方法将有助于弥合生态污染与生物效应之间的差距；第三，用于可视化神经组织和脑淋巴系统中MNPs动态的先进成像技术可阐明颗粒是否以及如何在中枢神经系统中蓄积；第四，实验方案标准化，包括使用环境相关聚合物、剂量和暴露时长，对于提高跨研究可比性和转化相关性至关重要。
