《Journal of Environmental Sciences》：DCAcAm-induced neurotoxicity is exacerbated by intestinal inflammation through gut-brain axis disruption and short-chain fatty acid depletion
编辑推荐：
•DCAcAm暴露和肠道炎症产生了相似的神毒性表型。•肠道炎症与DCAcAm暴露的联合进一步加重了神经毒性。•肠道炎症增加了对DCAcAm诱导的神经毒性的易感性。•SCFAs通过调节炎症和氧化反应减轻了DCAcAm诱导的神经毒性。引言饮用水消毒对公共卫生至关重要，但会产生具有
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DCAcAm暴露和肠道炎症产生了相似的神毒性表型。
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肠道炎症与DCAcAm暴露的联合进一步加重了神经毒性。
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肠道炎症增加了对DCAcAm诱导的神经毒性的易感性。
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SCFAs通过调节炎症和氧化反应减轻了DCAcAm诱导的神经毒性。
引言
饮用水消毒对公共卫生至关重要，但会产生具有生物活性的消毒副产物（DBPs）。氯化消毒虽然减少了水传播的传染病，但也产生了受监管的DBPs，包括三卤甲烷和卤乙酸，这些物质对哺乳动物具有毒性（Krasner，2009；Liu等，2016）。随着对这些化合物监管压力的增加，许多水处理设施已从氯化消毒转向氯胺消毒。这一转变增加了对含氮DBPs（N-DBPs）的关注，因为N-DBPs可能比许多碳质DBPs更具反应性和生物渗透性。N-DBPs可能通过摄入和皮肤吸收进入人体（Krasner等，2006），因此需要更精确地确定其系统性毒性。
2,2-二氯乙酰胺（DCAcAm）是世界各地饮用水系统中经常检测到的一种N-DBP（Carter等，2012）。报道的浓度通常为太湖附近处理水中的1.5-2.6 μg/L（Yu等，2015）。在无锡一处水处理厂的水样中，DCAcAm的浓度范围为0.56-9.83 μg/L（Wang等，2025），而饮用水处理厂中报道的浓度最高可达13.32 μg/L（Lin等，2016）。尽管这些浓度较低，但持续摄入可能增加长期暴露和健康风险（Xue等，2019）。流行病学研究将DBP暴露与不良神经发育结局联系起来，包括认知障碍和注意缺陷多动障碍（Liu等，2021）。毒理学模型也显示出碳质DBPs（如二氯乙酸和三氯乙酸）具有神经毒性（Tang等，2024；Wang等，2025）。相比之下，DCAcAm的神经毒性作用及其潜在机制仍未得到充分表征。
肠-脑轴协调胃肠道、肠道微生物群和中枢神经系统之间的信号传递，并影响认知功能（Zhang等，2022；Lai等，2021）。肠道屏障完整性调节局部免疫反应，并可能影响血脑屏障功能（Jin等，2018）。当肠道屏障受损时，全身性炎症可能促进血脑屏障功能障碍、神经炎症和认知衰退（Kuhn等，2018）。肠道微生物代谢产物，特别是短链脂肪酸（SCFAs），有助于调节免疫反应并限制炎症（Hoyles等，2018）。相反，微生物群失调可能引发炎症级联反应，从而对神经健康产生不利影响（Bonaz和Bernstein，2013）。由于DCAcAm通过饮用水进入胃肠道（Xue等，2019），它可能扰乱肠道微生物群并减少SCFAs的产生。这些变化可能通过肠-脑轴信号传递引发或放大神经毒性，尤其是在肠道炎症条件下。
本研究调查了DCAcAm在饮用水毒理学相关暴露浓度下的神经毒性机制，特别关注肠道炎症作为易感因素的作用。我们使用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠肠道炎症模型，将对照组小鼠与单独暴露于DCAcAm、单独暴露于DSS或联合暴露于DCAcAm和DSS的小鼠进行比较。这一设计使我们能够检验肠道炎症是否加重DCAcAm诱导的神经毒性。随后，我们使用16S rRNA测序来表征肠道微生物群的变化，重点关注SCFAs产生菌，并测量脑组织SCFAs水平。最后，使用PC12细胞试验确定SCFAs补充是否能减轻DCAcAm诱导的细胞毒性。这一综合方法旨在阐明DCAcAm如何影响肠道微生物群-SCFAs-脑轴，并为存在肠道失调的易感人群的风险评估提供依据。
章节摘要
动物与伦理
无特定病原体（SPF）雄性C57BL/6小鼠（6周龄）按照既往描述的方法饲养（Liu等，2024）。简言之，小鼠饲养在聚碳酸酯笼中，在受控条件下（23-25°C，相对湿度50%-60%，12小时光照/12小时黑暗周期）。小鼠可自由取食灭菌的标准啮齿类饲料和去离子水，并定期更换垫料。所有操作均经中国药科大学动物护理委员会批准。
DSS诱导的肠道炎症模型的验证
为了评估肠道炎症对DCAcAm诱导的神经毒性的贡献，我们首先建立了小鼠结肠炎模型。DSS处理产生了明显的表型和分子变化（图2）。与对照组小鼠相比，结肠炎组小鼠表现出显著的体重下降（P < 0.05，图2a）和明显的结肠缩短（图2e）。Western blotting（图2b）和ELISA（图2，图2）进一步显示结肠炎症反应增强，TNF-α水平升高
讨论
本研究表明，2,2-二氯乙酰胺（DCAcAm）——一种新兴的含氮消毒副产物——在饮用水相关暴露浓度下可诱导神经毒性，且已有的肠道炎症会加重这种损害。数据支持涉及肠道微生物群失调和SCFAs耗竭的肠-脑轴机制。这些发现扩展了当前对卤乙酰胺毒性的理解，并将肠道炎症状态确定为潜在的易感因素。
结论
总之，本研究表明，DCAcAm通过涉及肠道微生物群失调和SCFAs耗竭的肠-脑轴机制诱导神经毒性，且这种神经毒性会被肠道炎症加重。外源性SCFAs在PC12细胞中的保护作用支持了该通路的生物学相关性。这些发现主张采用更全面的饮用水毒物评估方法，在评估危害时应考虑肠道健康和其他易感因素。
未引用参考文献
Jackson等，2024；Jin等，2022；Kim等，2002；Ng等，2013；Peppas等，2021；Qian等，2021；Chen等，2021；Wang等，2025；Xia等，2018；Yang等，2014；Zhao等，2024；Cortés和Marcos，2018；Zhu等，2017；Dempsey等，2019；do Espírito Santo等，2019；Farr等，2015；Gareau等，2011；Ge等，2019
CRediT作者贡献声明
李环：撰写——审稿与编辑，撰写——原稿撰写，可视化，调查研究，形式分析，数据管理。周文婷：验证，方法学。张含宇：方法学，调查研究。何喜薇：撰写——审稿与编辑，验证，概念化。刘苏：撰写——审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取，概念化。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本论文中报告工作的已知名誉竞争利益或个人关系。
致谢
本研究得到中国江苏省高等学校自然科学基金（编号：23KJB610011）、中央高校基本科研业务费（编号：2632020ZD12）、南京师范大学青年教师科研启动基金以及江苏省青年科学基金（编号：JSTJ-2025-443）的资助。
李环|周文婷|张含宇|何喜薇|刘苏
