单分子下拉法揭示αS–Tau共组装体的异质性生物物理学特征

《Nature Communications》：Imaging nanoscopic co-assemblies of α-synuclein and Tau in human samples

　　**摘要**α-突触核蛋白（αS）、淀粉样蛋白-β（Aβ）和Tau蛋白的聚集体是多种神经退行性疾病的标志性特征，然而它们的纳米级共组装体的丰度及性质仍未得到充分理解。在此，我们改造了单分子下拉法（SiMPull）来检测尸检脑组织匀浆、可溶性脑组分、人血清、脑脊液和唾液中αS、Aβ和Tau的共组装体。结果表明，αS–Tau共组装体在所有样本基质中均大量存在，在帕金森病（PD）和对照组样本中均占αS总聚集体的约10–70%。值得注意的是，对照组可溶性脑组分中的αS–Tau共组装体比PD病例中的表现出更高的胰蛋白酶K（PK）抗性。从生物物理学的角度来看，Tau蛋白在简单的体外系统中会加速αS的聚集，但在复杂环境中这种效应会被抑制。综上所述，本工作建立了一个探测共组装体的框架，揭示了αS–Tau物种具有异质性的生物物理学特征，不太可能在PD病理中表现为单一、均匀且具有毒性的物种。