Blood：蛋白质图谱揭示红细胞如何适应低氧环境

　　

人们通常认为红细胞只不过是装满血红蛋白的袋子，负责将氧气从肺部输送到心脏及其他部位。不过，科罗拉多大学安舒茨医学校区的一项新研究表明，红细胞远比这复杂得多，其功能对健康、运动和体能有着深远的影响。

研究人员在超高纯度的人类红细胞中发现了3,775种蛋白质，这一数字超过15年前估计值的三倍。他们绘制了蛋白质之间相互作用的图谱，揭示了一个令人惊讶的动态网络，该网络在氧气水平下降时能够迅速适应。

这项研究成果于9月17日发表在《Blood》杂志上，为了解人体在高海拔环境、剧烈运动以及病理性缺氧期间如何应对低氧状态提供了新见解。

资深作者、科罗拉多大学安舒茨医学校区的Angelo D’Alessandro教授表示：“红细胞比我们之前认为的要复杂得多。它们没有细胞核，无法通过开启或关闭基因来合成新的蛋白质。”

“然而，它们每隔几秒钟就要在富氧和缺氧环境之间切换，并且必须瞬间完成适应。我们的研究表明，它们之所以能够做到这一点，部分原因在于它们不断地重组自身已有的蛋白质。”

利用超纯的人类红细胞，研究人员构建了迄今为止最全面且无污染的蛋白质组（包含3,775种蛋白质），并绘制了氧依赖性相互作用组。

这一对氧敏感网络的核心是Band 3蛋白，它是红细胞膜上含量最丰富的蛋白质。研究人员发现，Band 3蛋白与胆绿素还原酶B（BLVRB）之间存在一种此前未知的相互作用，这种互作将细胞膜的变化与内部的代谢机制关联起来。

当氧气水平下降时，近三分之一的蛋白质相互作用发生了重塑。Band 3与脱氧血红蛋白的结合增加了约三倍，同时葡萄糖代谢发生改变，2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG）的生成增加。这种分子能降低血红蛋白的氧结合力，帮助红细胞将氧气释放到最需要的组织。

一种与高海拔及运动相关的分子反应

这些发现或许有助于解释，当人们前往或居住在氧气含量较低的高海拔地区时，红细胞是如何进行调节的。

在暴露于高海拔环境时，红细胞会增加2,3-BPG的合成，以帮助补偿氧气供应的减少。这项新研究发现了协调这一反应的潜在分子机制。

为了检验这种机制在活体中的作用，研究人员使用了缺乏Band 3 N端区域的小鼠模型。这些小鼠的红细胞无法对低氧环境做出正常的代谢反应，并且它们的运动能力也受损。

尽管研究人员未直接研究运动员或正在适应高海拔环境的人群，但研究结果表明，红细胞快速重塑其代谢的能力有助于人体在氧气供应不足时维持正常功能。

红细胞无需合成新蛋白即可适应环境

研究表明，尽管成熟的红细胞没有细胞核，无法通过产生新的蛋白质来应对环境变化，但它们可以通过重组和修饰已有的蛋白质来做出反应。

“我们观察到一种无需合成新蛋白就能适应环境的细胞，” D’Alessandro谈道。“蛋白质相互作用成为了一种快速的生物调控形式。”

研究人员发现了该反应中涉及到一氧化氮（NO）的另一层机制，NO有助于调节血管功能。BLVRB就像一个分子中转站，将NO衍生的化学信号传递给另一种酶，该酶立即调节2,3-BPG的合成，从而帮助细胞在氧气水平下降时重新利用葡萄糖。

“在红细胞中，它有助于代谢对氧气变化做出反应。在植物中，它帮助将碳重新导向光合作用。进化似乎反复利用了相同的分子开关，使代谢适应周围气体的变化，” D’Alessandro说。

了解这些机制可能有助于研究人员更好地了解高海拔适应、运动表现以及红细胞破裂易感性方面的差异。此外，它还有望为血液储存和输血提供新见解。

研究人员已将这个详细的Deep Red红细胞蛋白质数据库（https://angelo-dalessandro.github.io/deep-red-supplementary-site/）公开，以帮助其他科学家研究这些机制。