《Expert Review of Vaccines》：Progress and challenges of biological reference standards for vaccine quality control and evaluation
摘要
引言 生物制品研发、制造和检验技术的进步，以及"替代、减少和优化"（3Rs）原则的推行，推动了疫苗质量控制与评价中生物参考标准（BRS）在建立和应用方面的范式转变。传统上用于效力标化统一的WHO国际标准（IS），如今正面临来自疫苗多样性和平台复杂性等多重因素的挑战。
涵盖领域 本综述总结了WHO及其他监管机构关于BRS的最新指南更新，分析了2019至2025年间WHO以及区域/国家监管机构的BRS实践，强调了开发BRS以支持新型平台/技术发展的必要性，并突出了WHO、区域/国家BRS与制造商内部质量控制工作标准之间的协调统一。
专家观点 为确保BRS的建立能够紧跟疫苗演进的步伐，需要采取以下措施：（1）建立快速响应机制以应对新发病原体；（2）保留传统BRS用于疫苗质量控制与评价，以维持测量值的可溯源性；（3）针对新型技术开发平台型和质量控制型BRS；（4）支持制造商运用质量源于设计（QbD）原则建立产品特异性工作BRS，并使其可溯源至III期临床保护性效力数据。
1. 引言
生物参考标准（BRS）构成了生物药物监管与临床给药以及体外诊断试剂监管的科学基础。WHO近期将国际生物参考标准（IBRS）划分为四个类别：国际标准（IS）、国际参考试剂（IRR）、国际参考盘（IRP）和WHO储存库。其中，IS作为定量测定的基准标准，通过校准区域/国家BRS锚定溯源链，并最终支持制造商建立工作BRS。IRR（临时标准除外）、IRP和WHO储存库则主要用于质量控制而非定量校准。
这一基于层级校准的BRS体系历经数十年实践验证，为全球免疫规划提供了坚实支撑。近年来，生物制品研发、制造和检验技术的进步，以及3Rs原则的推行，使BRS的概念、类型和应用不断拓展和演变。BRS体系在制备和管理中面临若干挑战：术语不一致；批次替换时国际单位（IU）值漂移的风险；以及由体内试验向体外试验加速转变所引发的动物源性BRS是否仍适用于体外效力测定的问题。COVID-19大流行加速并放大了既有挑战，也带来了新问题：新发病原体及变异株的不断出现对BRS研制的时效性和适用性提出了更高要求；多样化的疫苗生产技术（如mRNA、病毒载体、重组蛋白）和快速增长的疫苗制造商数量，正对BRS基于校准标化统一所依赖的内在同质性和互通性构成挑战。
为应对上述挑战，疫苗质量控制与评价的BRS需要在WHO、区域/国家各级BRS以及制造商内部质量控制工作标准之间实现协调统一，并关注和支持新型疫苗平台与技术。2019至2025年间，首个流感病毒A组1型血凝素茎部结构域抗体IS、首个抗SARS-CoV-2黏膜IgA标准以及CRM
197参考标准相继建立。同时，BRS监管框架也在修订之中。WHO近期修订了IBRS指南（技术报告系列第932号），细化了IBRS在建立、稳定性和互通性评估方面的技术要求。在WHO关于生物制品质量控制中动物试验替代或取消的指南中，也明确了应用WHO IBRS的关键技术要点。
本文系统综述了WHO及国家监管机构BRS指南的最新更新，重点关注2019至2025年的发展趋势和代表性研究。针对制造商建立的BRS在监管方面的空白，本文提出：（1）建立快速响应机制以应对新发病原体；（2）保留传统WHO IS用于质量控制与评价，以确保测量可溯源性；（3）针对新型技术开发平台型和质量控制型BRS；（4）对制造商工作标准实施生命周期管理和QbD。
2. 指南与文件
2.1 WHO BRS指南的修订
WHO IBRS是确保生物制品质量、支持其生命周期管理、促进全球监管趋同和提升生物制品可及性的重要工具。修订后的指南系统阐述了WHO IBRS当前面临的核心挑战，包括全球术语统一的迫切需要、对公共卫生突发事件响应能力的加强，以及WHO IS替换对IU值连续性的潜在影响。与2004年版相比，本次修订涵盖以下方面：（1）修订标题，强调WHO IBRS的全生命周期管理，涵盖制备、表征、建立和使用；（2）采用"WHO IBRS"作为WHO所建立BRS的总称；（3）在原有IS、IRR和IRP类别基础上，新增WHO储存库；（4）更新了WHO IBRS全生命周期关键阶段的技术要求，包括原料制备（涵盖性质、来源和储存）、候选WHO IBRS制备与评估（涵盖设计、制备、质量控制和稳定性）以及国际协作研究；（5）扩展了互通性研究的技术要求。修订后的指南进一步明确了WHO IBRS建立的技术要求及应用指导。与WHO二级BRS手册配合使用，可支持全球二级BRS的统一开发和应用。
2.2 WHO关于动物试验替代或取消的指南
2025年，WHO发布了《生物制品质量控制中动物试验替代或取消的指南》，对在替代或取消动物试验时应用WHO IBRS提出了考量：（1）若经充分验证的体外方法已替代动物试验用于产品质量控制——但动物试验仍保留在非临床研究和早期开发中——则相应的WHO IBRS应予保留；（2）在某些情况下，动物方法可能仍为BRS校准所必需。制造商可使用动物方法将内部标准溯源至WHO或区域BRS，随后使用赋值可溯源的内部标准进行体外测定；（3）新建立的WHO IBRS可直接支持体外方法的开发、校准和常规使用；（4）当通过一种或多种非动物方法进一步表征后，WHO IBRS的使用范围可扩展至非动物方法；（5）即使BRS不适用于新的体外方法，仍可用于辅助监测和评估替代性体外方法测定的性能。
2.3 ICH Q6B
ICH Q6B要求制造商在注册申报时建立经全面表征的内部基准BRS。该标准必须使用代表商业批次和临床批次的批次制备，并作为常规批签发检测工作BRS的校准基准。若存在国际或国家标准，内部BRS必须可溯源至该标准。同一BRS经科学论证后可同时用于生物学和物理化学检测，否则需分别建立：分别针对产品相关物质、产品相关杂质和工艺相关杂质的BRS。应提供表征、储存、配方和稳定性数据的文件记录。
2.4 2025年版中国药典BRS通则
中国拥有众多疫苗产品、研究单位和制造商。为提升国家及制造商BRS开发与使用的科学性和可操作性，2025年版中国药典0237通则《国家生物参考标准的制备与建立》参考WHO 2004年BRS指南、2011、2017和2022年出版的WHO二级BRS手册，以及WHO和各区域/国家BRS开发的成熟经验进行了修订。该通则更新了国家BRS协作标定和赋值的技术要求，明确了BRS互通性的重要性，并规定应在BRS全生命周期内系统开展实时稳定性、加速稳定性、复溶和冻融稳定性研究。
2.5 WHO、监管机构和行业共识文件
WHO通过建立IS和赋值IU来实现全球测量值的统一，但其通用性设计可能与产品特异性需求存在冲突。美国食品药品监督管理局（FDA）采取灵活立场：鼓励但不强制使用WHO IS，强调内部标准需可溯源至临床批次，并注重适用性和严格的稳定性监测。美国药典（USP）近期提出生物标准采用通则与产品特异性标准相结合的混合模式：通则提供常见质量属性的标准，而各论保留对特定产品精确质量控制的能力，从而兼顾科学严谨性和灵活性，以满足细胞和基因治疗（CGTs）及mRNA产品等先进技术的复杂需求。欧洲药品质量管理局（EDQM）建立的区域二级标准——生物参考制备物（BRP）和参考试剂（BRR）——在法律上与欧洲药典方法绑定，该体系依靠桥接来保存基准标准。全球协调统一与产品特异性适配之间的张力，构成了重塑疫苗BRS框架的核心挑战。
来自WHO、国际生物标准化联盟、英国药品和保健产品监管局（MHRA）、FDA和加拿大卫生部等多个机构的专家在2023年渥太华疫苗BRS会议上达成共识。该共识指出，WHO疫苗BRS已从19世纪末的抗血清标准演变为当前覆盖多种产品和技术平台的综合参考体系。由于疫苗产品的复杂性、多样性和数量的日益增加，以及替代动物试验的体外测定方法的发展，BRS的设计和实施必须同步演变。然而，疫苗及相关物质的BRS目前面临以下挑战：命名混乱；供应、时效性和可及性不足；新毒株不断出现导致靶标病原体或抗原多样化；疫苗互通性评估极具挑战；以及批次替换时的赋值漂移风险。为应对这些问题，共识提出了BRS的三大发展趋势：（1）转向以内部产品特异性参考物质替代或补充IS；（2）从体内效力测定转向体外质量属性测定；（3）从物理BRS向数字BRS演进。此外，共识建议制定并推广全球通用术语，并将QbD理念应用于BRS的设计、确认和管理等关键环节。
3. 疫苗及相关物质BRS的实践与案例
3.1 疫苗及相关物质BRS的实践
3.1.1 WHO
2019至2025年间，WHO持续关注突发公共卫生事件中的新发传染病。为应对COVID-19公共卫生紧急事件，WHO紧急启动了五种SARS-CoV-2 IBRS的研制，包括SARS-CoV-2中和抗体IS（人免疫球蛋白）和SARS-CoV-2抗原IS。这些BRS有助于解读SARS-CoV-2免疫应答、评估疫苗效力，并推动全球抗体治疗和疫苗免疫策略的有效评估与实施。
为满足同一疫苗多种技术路线的评价需求，WHO开展了平台BRS的研制工作。首个脑膜炎球菌荚膜多糖W群和Y群IS已建立。近期，mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）IRR正在研究中。针对通用疫苗技术，WHO建立了首个流感病毒A组1型HA茎部结构域结合抗体IS。为统一EV71疫苗质量控制，WHO建立了EV71灭活疫苗抗原IS和两种EV71灭活疫苗IRR。在疫苗临床评价方面，WHO建立了17项首批IS，包括抗呼吸道合胞病毒血清IS和抗MERS-CoV免疫球蛋白G（人）IS。
3.1.2 中国食品药品检定研究院（NIFDC）
2019至2025年间，为应对COVID-19大流行，NIFDC在WHO发布中和抗体IS之前建立了SARS-CoV-2中和抗体BRS，随后又建立了SARS-CoV-2 XBB变异株中和抗体BRS。
为支持同一细胞基质来源的多种疫苗产品的残留细胞基质评价需求，NIFDC建立了九种平台BRS，包括Vero细胞残留DNA、Vero细胞残留蛋白和昆虫细胞SF9残留DNA等。针对mRNA平台技术，NIFDC建立了COVID-19 mRNA疫苗mRNA含量BRS。
为推进黏膜免疫的研发与标准化，首个SARS-CoV-2黏膜IgA BRS已建立。在布鲁氏菌噬菌体质量控制和COVID-19中和抗体评价方面，建立了布鲁氏菌Tb BRS和COVID-19中和抗体BRS。在疫苗赋值方面，NIFDC建立了26种BRS，包括戊型肝炎疫苗抗原定量国家标准品、COVID-19重组蛋白抗原国家标准品和肺炎球菌多糖国家标准品。为支持疫苗临床评价，建立了针对柯萨奇病毒A6/A10、人乳头瘤病毒和乙型脑炎病毒的中和抗体国家标准品。
3.1.3 其他地区和国家
随着COVID-19变异株的不断出现，美国国家标准与技术研究院（NIST）建立了用于COVID-19血清学检测的单克隆抗体（mAb）标准，以替代传统的血浆标准。针对多糖疫苗，USP开发了CRM
197 RS和用于表征其摩尔质量的平台RS。针对mRNA-LNP平台，NIST正在开发Fluc mRNA RS。EDQM主要关注欧洲治疗产品，新建立的标准主要为mAb BRP，不包括疫苗BRP。
3.2 代表性案例
3.2.1 针对新发/持续突变病原体BRS建立的新尝试：SARS-CoV-2 mAb参考标准
传统参考标准（RS）来源于恢复期血浆或免疫球蛋白混合物，获取有一定难度且制备耗时，难以满足新发或持续进化病原体的评价需求。mAb的生产技术成熟，适用于针对新发或持续进化病原体的RS开发。然而，mAb在抗体组成上与混合血清存在显著差异，在血清学测定中二者可能缺乏互通性，导致mAb RS难以在协作研究中有效降低实验室间变异。为应对这一问题，NIST选择了靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的mAb，基于抗体结合热力学原理，识别并校正了mAb RS校准过程中引入的系统偏差，从而消除了约八倍的mAb RS校准引入的变异。该研究不仅验证了mAb替代血浆作为RS的技术可行性，也为基于热力学原理快速制备血清学测定用RS提供了新思路。
3.2.2 平台BRS：CRM
197载体蛋白BRS和mRNA BRS
3.2.2.1 CRM
197载体蛋白RS
CRM
197是一种无毒的白喉毒素突变体，能增强多糖抗原的免疫原性，因此被用于b型流感嗜血杆菌（Hib）、肺炎球菌结合疫苗（PCV）和脑膜炎球菌结合疫苗（MenACWY）等细菌结合疫苗。鉴于不同表达系统所产CRM
197在尺寸、纯度和聚集状态上的差异，USP利用荧光假单胞菌生产的CRM
197开发了候选RS。通过完整分子量质谱、SDS-PAGE、肽图质谱、尺寸排阻色谱和毛细管等电聚焦等技术，测定了分子量、聚集状态和等电点。该RS不仅可用于监测原材料的CQA，还可支持疫苗生产过程中游离载体蛋白的检测和成品稳定性评价。该研究路径和技术框架可为其他在不同产品中广泛使用的载体蛋白和佐剂提供新的BRS范式。
3.2.2.2 mRNA BRS
COVID-19大流行极大加速了mRNA在预防性疫苗以及其他传染病、癌症和遗传病治疗中的应用。为此，WHO和NIST正针对mRNA-LNP平台开展BRS研究。WHO提出建立首个产品无关的WHO mRNA-LNP IRR，仅供质量控制使用。在第77次会议上，ECBS认可了该领域的潜力和此类质控物质的实用价值，MHRA等机构也对此予以强调。然而，委员会认为通用mRNA靶标的实用性将受序列特异性的限制，同时认可所提议的参考标准旨在支持分析方法开发而非监管决策，且并非所有分析检测都基于mRNA序列。因此，委员会未批准建立mRNA-LNP WHO IRR的提议，但同意开展试点研究以评估利益相关方对此类BRS的实际需求和使用水平。2025年7月，NIST发布了Fluc mRNA RS的信息，并计划在多个实验室评估其适用性，以支持mRNA CQA的评估，包括含量和mRNA一级序列。该研究旨在为治疗性mRNA药物物质的表征奠定基础，并为进一步开发成RS做准备。尽管NIST mRNA RS针对治疗性mRNA产品，但对采用相同平台技术的mRNA疫苗同样具有实用价值。
mRNA技术发展迅速，修饰方法和递送系统不断优化，序列长度不断增加。通用型BRS的建立应紧跟平台技术发展趋势，寻找共性特征。
3.2.3 新型平台/技术的BRS
3.2.3.1 首个流感病毒A组1型血凝素茎部结构域抗体IS
多个针对流感病毒血凝素保守结构域（HA茎部结构域）的通用流感候选疫苗目前处于临床前或早期临床开发阶段，旨在提供更广泛的保护。然而，不同实验室采用不同的结合和功能方法（如ELISA）来评价疫苗诱导的体液免疫，使得实验室间检测结果难以比较。为确保不同研究结果的可比性并支持流感疫苗开发与保护相关研究，MHRA基于10份高滴度组1 HA茎部抗体血清制备了候选BRS（23/144），并组织了协作研究。来自8个国家的15个实验室使用ELISA和功能测定方法对23/144、预冻干的23/144及相应重复样本、1份阴性样本和11份不同滴度的血清样本进行了初步互通性评估。结果表明，应用候选BRS可提高各实验室间IgG结合抗体检测的一致性和可比性。基于Arrhenius模型预测，在-20°C条件下储存时每年效力损失为0.219%。该IS的建立为通用流感疫苗开发与保护研究提供了基准标准。
3.2.3.2 首个抗SARS-CoV-2黏膜IgA国家标准品
COVID-19、流感等呼吸道传染病凸显了黏膜免疫在疫苗保护中的关键作用，但黏膜IgA检测的标准化研究相对缺乏。WHO近期基于血浆建立了首个用于血清IgG结合活性检测的流感病毒HA茎部结构域抗体IS。同样，COVID-19中和抗体IS也基于血浆建立。尽管其被描述为适用于IgA检测并被公司应用于黏膜IgA测定，但由于其非固有的同质性而存在互通性问题。在标准化黏膜抗体采样方法和高灵敏度COVID-19黏膜IgA ELISA检测试剂开发的基础上，NIFDC采集人鼻腔灌洗液（NMLF），通过多实验室协作研究，建立了抗SARS-CoV-2黏膜IgA国家BRS。为探索黏膜BRS的互通性，参照临床和实验室标准协会（CLSI）指南，采用商品化的电化学发光和实验室自建的ELISA检测方法，同时测定不同稀释度的黏膜标准和血清样本以及30份黏膜临床样本。不同稀释度的黏膜标准均落在临床样本测量值计算的95%预测区间内，而低稀释度的血清样本则表现出显著偏差。这表明黏膜标准与临床样本具有良好的互通性。该研究为其他呼吸道传染病疫苗黏膜BRS的建立提供了参考意义。
3.2.3.3 利用现有BRM进行多重免疫检测
随着多价疫苗产品数量的增加，尤其是多重免疫检测方法的发展，需要用于多重检测的BRS。为探索由现有单价疫苗IS制备的混合参考标准（MRS）是否满足多重检测技术的定量需求，Rathod等人将WHO百日咳抗血清人源参考试剂（06/142）、白喉抗毒素人源IS（10/262）和抗破伤风免疫球蛋白人源IS（TE-3）等量混合制备MRS。使用三种WHO BRM进行六次基于多重微珠检测方法测定，对抗百日咳毒素、丝状血凝素、百日咳黏附素、破伤风类毒素和白喉类毒素的抗体浓度进行了赋值。随后使用商品化ELISA方法验证多重微珠检测方法对MRS的校准结果，数据显示两种方法间变异小于20%，具有良好的一致性。此外，NIBSC使用传统ELISA检测方法进行了额外验证，结果同样证明了多重微珠方法对MRS赋值的准确性。该研究为开发适用于高通量检测技术的多价疫苗BRS提供了重要的方法学指导。未来研究可增加验证样本量并建立多中心协作研究，以全面评估MRS的适用性。
4. 疫苗BRS的挑战与思考
4.1 战略管理层面的挑战
4.1.1 BRS命名混乱
各区域和国家药典以及行业内部使用的BRS命名与分类与WHO不一致。尽管"参考标准"、"参考物质"、"参考试剂"和"性能标准"等术语可能互换使用，但其用途各不相同。为此，WHO正在其指南2026版中修订BRS术语，明确IS、IRR、IRP和新增的活生物体储存库的分类。1978年版WHO BRS指南要求国家生物制品标准、参考制备物、参考试剂和实验室参考物质与国际定义保持一致。本文使用BRS作为此类物质的统称；在提及WHO赋值标准时保留"IS"称谓；在引用欧洲药典时采用BRP（生物参考制备物）和BRR（生物参考试剂）；在引用USP时采用RS（参考标准）。推动全球BRS术语统一需要各国药典委员会、监管机构和行业组织的协调行动。
4.1.2 新发病原体或变异株
新发病原体或变异株的流行对BRS研制的时效性和可行性构成挑战，尤其是疫苗评价用BRS。针对新毒株开发抗体和抗原BRS是一个周期长、成本高、跨国或多机构协作的过程，难以与病毒变异的"季度"或"年度"节奏同步。为应对COVID-19大流行，WHO建立了第一代和第二代COVID-19中和抗体BRS。NIFDC在WHO首个IS发布前建立了首个国家中和抗体标准，在WHO IS发布后校准了第二代国家标准品，随后又建立了国家XBB中和抗体标准和参考试剂。然而，仍难以跟上SARS-CoV-2变异的速度。近年来，WHO和NIST尝试使用单一或混合mAb建立针对新发病原体的BRS。虽然BRS校准可以消除mAb引入的误差，但mAb BRS与实际检测样本之间的互通性仍缺乏具体的验证结果。如果mAb BRS的互通性得到充分验证，可考虑建立mAb储备库、设立候选BRS并简化审批流程，以实现应急BRS的快速开发和应用。
4.2 监管和技术层面的挑战
除了2023年渥太华会议就BRS稳定性检测的复杂性、测定方法特异性对赋值的影响以及批次替换后疫苗效力IU赋值漂移等问题达成共识外，BRS监管和技术中仍需考虑以下问题：
4.2.1 监管层面
（1）监管机构在推动BRS转型和提升制造商BRS建立与应用能力方面均面临挑战。新时代疫苗的多样性和复杂性因内在同质性引发的互通性问题而阻碍了基于校准的BRS的建立。此外，质量控制型BRS的建立受限于有限的资源。后疫情时代新疫苗制造商的大量涌入，对监管机构加强制造商BRS管理提出了额外需求。
（2）监管机构在疫苗效力检测方法替换中面临挑战。当新建立的疫苗效力BRS直接用于计算相对效力时，对疫苗效力规格的相应修改构成重大变更，而各国监管机构目前对此类变更的批准标准存在差异，凸显了加强监管沟通与协调的必要性。对于液体疫苗，冻干工艺可能导致效力降低，从而限制赋值至III期保护性批次的可溯源性。此外，液体BRS通常稳定性较低，需要频繁更换批次，可能引起赋值漂移。对国家控制实验室而言，即使在解决了国家BRS互通性问题之后，由于资源有限和供应压力等多重制约，仍难以保证向制造商稳定供应相对效力BRS。
4.2.2 技术层面
（1）互通性评估：互通性评估的统计分析方法多样。对于WHO首个白喉抗毒素人源IS，采用体外诊断试剂常用的互通性分析方法进行了评估。而首个抗呼吸道合胞病毒血清IS、首个抗SARS-CoV-2免疫球蛋白（人）IS、首个抗EV-D68血清IS和首个流感病毒A组1型HA茎部结构域抗体IS，以及中国SARS-CoV-2中和抗体国家标准品，均按照2004年版TRS932中关于协作研究样本应包含代表性样本的要求进行互通性评估。对于以疫苗质量控制CQA为目标的BRS，获取来自不同制造商的足够数量的代表性批次较为困难，且低通量测定法进一步限制了WHO IBRS在协作研究中的互通性评估。因此，国家质量控制实验室或制造商应开展产品特异性的互通性研究。鉴于不同的互通性分析方法可能产生不一致的结果，需要进一步研究以确定最具科学合理性的方法。
（2）测量不确定度：根据WHO关于抗体检测用二级参考标准制备的手册，二级和三级BRS需要计算测量不确定度（MU：赋值的95%置信区间）。在三级溯源链中，不确定度在校准过程中逐级累积。如何评估不确定度的累积效应仍存在争议，同样需要通过相关标准制定机构和行业组织的沟通达成共识。
5. 专家观点
以疫苗或细胞基质等原材料开发的疫苗质量控制用BRS，在控制疫苗CQA、支持批签发以及确保产品全生命周期质量中发挥着关键作用。血清来源的BRS对于评价疫苗有效性和全球免疫原性结果的一致性至关重要。近年来，生物制品研发、制造和检验技术的持续进步，对疫苗质量控制与评价BRS的建立、使用和管理提出了诸多挑战。COVID-19大流行期间的迫切需求——如快速疫苗研发、多平台部署和大规模生产——进一步加剧了WHO"全球校准"框架内部的既有张力。为应对这一问题，需保留现有WHO IBRS以确保现有疫苗的全球标准化评价，同时支持新型技术和平台的BRS研究。此外，应基于QbD原则建立内部工作标准。治疗性生物制品（如AAV载体、mAb）中类似的范式转变为疫苗BRM开发提供了借鉴。
对于mRNA疫苗等新型疫苗平台，需要在多个层面建立BRS：基本组分含量用BRS（如序列和关键脂质单体）、分析属性质量控制用BRS（如粒径、包封率和蛋白表达活性），以及用于效力赋值的产物特异性BRS。所有上述BRS的开发均应纳入QbD理念。该过程应从明确定义预期用途出发，由此推导出候选物质的目标特性。然后针对三个CQA——均一性、稳定性和适用性（包括与待测样品的剂量-反应关系相似性与平行性以及互通性）——对候选物质进行筛选和评价。在此框架下，表征和确认要求应由特定预期用途驱动，而非由常规产品放行标准驱动。由于BRS不拟用于人体给药，其生产无须完全符合现行药品生产质量管理规范（cGMP）。然而，所有生产、检验和确认活动必须有完整记录，并受健全质量管理体系的约束，以确保BRS在整个生命周期内始终适合其预期用途。WHO近期修订了TRS第932号，中国药典委员会更新了中国药典0237通则。两份文件均对BRS校准、稳定性研究和互通性评估提出了更详细的要求，但均未纳入QbD理念。为加强内部BRS的开发，应据此建立基于QbD的可操作指导。有效实施需要标准制定组织、国家控制实验室、行业组织和制造商之间的密切合作，以制定全面的技术指南。
互通性是BRS的关键质量属性（CQA）。TRS 932强调其对用于诊断的IBRS至关重要，并建议使用临床样本进行评估。然而，对于用于疫苗质量控制的BRS，由于效力测定通量低（如体内或细胞法）和代表性产品批次获取受限，互通性评估面临相当大的挑战。因此，TRS 932建议国家控制实验室或制造商开展靶向性的产品特异性评估。相比之下，用于疫苗临床评价的血清抗体BRS可遵循诊断模式进行互通性评估，即采用多种临床样本和多种检测方法。值得注意的是，IFCC和CLSI近期发布了若干关于互通性评估的方法学文件。应注意到，这些框架主要针对临床诊断开发，其对疫苗效力BRS的适用性尚不明确。由于不同的统计分析方法可能产生不一致的结果，需要进一步开展互通性评估方法研究，以确定最具科学合理性的方法。
为确保疫苗质量，还应考虑建立用于理化检测的参考标准，如欧洲药典中的促红细胞生成素BRP和人免疫球蛋白BRP。在适当情况下，可同步建立化学参考标准。
文章要点
疫苗质量控制与评价用BRS在管理、建立和应用方面面临多方面挑战，需WHO、区域/国家BRS和制造商工作标准之间的协调统一。应建立BRS研制的快速响应策略，以满足新发病原体评价和大流行防范的需求。保留传统BRS用于疫苗质量控制与评价，以确保测量可溯源性。为支撑新型平台/技术的发展，应建立相应的BRS。应鼓励制造商运用QbD原则，在产品的全生命周期内建立可溯源至III期临床保护性疫苗批次的工作标准。
