《Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition》：A nationwide multicenter observational study on childhood scurvy in Japan
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目的：尽管坏血病在发达国家罕见，但日本因神经发育障碍导致选择性饮食的儿童病例日益增多。本项全国多中心观察性研究旨在阐明日本儿童坏血病的临床特征及诊断难题。
方法：研究人员开展了一项两步式全国多中心观察性研究。首先向日本儿科学会认证的407家培训医院发放筛查问
目的：尽管坏血病在发达国家罕见，但日本因神经发育障碍导致选择性饮食的儿童病例日益增多。本项全国多中心观察性研究旨在阐明日本儿童坏血病的临床特征及诊断难题。
方法：研究人员开展了一项两步式全国多中心观察性研究。首先向日本儿科学会认证的407家培训医院发放筛查问卷，以识别2014年至2023年间曾接诊儿童坏血病的机构。随后向管理过儿童坏血病的机构以及通过文献检索发现的机构发送详细问卷，收集临床特征、诊断过程、治疗及结局资料。
结果：最终纳入来自35家医院的47例儿童坏血病患儿。中位年龄为3.6岁，70%为男性，仅36%的体质指数标准差得分（BMI-SDS）低于-2.0。96%的患者存在选择性饮食；72%患有自闭症谱系障碍（ASD），13%无基础疾病。最常见首发症状为步态障碍（88%），而体重下降仅见于21%的患者。此外，30%被误诊，38%接受了潜在有害的检查。治疗前血清抗坏血酸水平在77%的患儿中低于检测下限。
结论：在日本，儿童坏血病主要与选择性饮食相关，尤其在ASD患儿中尤为突出。仔细评估饮食史对于避免诊断延迟和不可逆并发症具有重要意义。
一、研究背景与目的
坏血病（scurvy）由维生素C（vitamin C）缺乏引起，在历史上曾流行于航海者中，且病死率高。随着维生素C被发现和营养状况改善，坏血病在发达国家已罕见，并常被视为过时疾病。维生素C是水溶性维生素，对胶原合成、伤口愈合和血管稳定性至关重要；人类无法内源性合成维生素C，必须通过饮食摄取。维生素C缺乏可导致结缔组织异常，出现步态障碍（如肢体疼痛、拒绝行走）、出血（如牙龈出血、瘀点）和全身症状（如发热、乏力）。由于临床表现广泛且缺乏特异性，坏血病常被误诊为恶性肿瘤、感染或风湿性疾病，导致诊断延迟和潜在有害的檢查。日本近年来已有神经发育障碍儿童因选择性饮食罹患坏血病的散在报道，但尚无全国性调查。因此，研究人员与日本儿童健康联盟儿科营养委员会合作，开展全国多中心观察性研究，以阐明日本儿童坏血病的临床特征、诊断陷阱、治疗及结局。
二、研究方法
研究采用两步式全国多中心观察性研究设计。病例定义为治疗前血清抗坏血酸低于参考范围（<5.5 μg/mL），并伴有与该病相符的临床征象。第一步向日本儿科学会认证的407家培训医院发放筛查问卷，识别2014年1月至2023年12月间诊断过儿童坏血病的机构；共获得217家医院（54%）回复，其中40家报告曾诊治儿童坏血病。同时通过日本医学文献摘要数据库补充检索病例。第二步向报告医院及文献检索发现的医院发放结构化问卷，收集性别、年龄、生长指标、是否选择性饮食、基础疾病、临床表现、血清抗坏血酸水平、营养检查、影像学所见、潜在有害检查、治疗及结局。体质指数标准差得分（BMI-SDS）采用日本小儿内分泌学会网站的BMI计算软件获得。排除重复病例、治疗前无抗坏血酸水平者及不符合定义者后，最终纳入47例分析。
三、研究结果
3.1 临床特征
基于47例患儿的问卷数据，中位年龄为3岁7个月（范围1.5–12岁），33例（70%）为男性。仅36%的患儿BMI-SDS低于-2.0，提示多数患儿并非明显消瘦。41例（87%）存在基础疾病，最常见为自闭症谱系障碍（ASD，72%），其次为精神运动发育迟缓（6%）、染色体异常（4%）、回避/限制性摄食障碍（ARFID，2%）和脑肿瘤（2%）；6例（13%）无基础疾病。45例（96%）存在选择性饮食；无选择性饮食的2例中，1例系模仿姐姐的偏食习惯，另1例因脑肿瘤治疗致食欲减退。临床最常见表现为步态障碍（88%），包括拒绝行走（64%）、跛行（62%）和拒绝负重（38%）；疼痛见于61%，多位于小腿（47%）。出血见于51%，牙龈出血最常见（43%）。皮肤症状见于34%，瘀点/紫癜占28%。发热是主要全身症状（34%），体重下降仅见于21%。饮食调查显示多数患儿严重偏食，主食为白米饭、面包、炸薯条、特定品牌零食或加工食品，几乎不吃水果和蔬菜，常只饮水；有12例可估算每日维生素C摄入量，其中7例为0 mg/日，其余亦仅1–20 mg/日。无一例在诊断前使用膳食补充剂。
3.2 影像学发现
38例有X线检查资料，22例（58%）存在异常，包括Frankel线、Trümmerfeld带及Pelkan spur等特征性改变。29例接受磁共振成像（MRI），其中27例（93%）异常，表现为异常信号强度（25例）和骨膜强化（18例）。影像学改变可类似肿瘤或炎症性疾病，是导致误诊的原因之一。
3.3 诊断
从症状出现到明确诊断的中位时间为42天（范围1–155天）。14例（30%）在确诊前曾被误诊并接受相应治疗，误诊疾病包括白血病、骨肿瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脓毒性关节炎、骨髓炎、慢性复发性多灶性骨髓炎、免疫球蛋白A血管炎、幼年特发性关节炎和强直性脊柱炎等。18例（38%）在诊断前接受了潜在有害的检查，包括计算机断层扫描（CT，10例）、骨髓穿刺（6例）、脑脊液检查（5例）、MRI（4例）、骨显像（2例）、骨活检（2例）、镓显像（2例）和
18F-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET，1例）。正确诊断的触发因素中最常见为意识到选择性饮食（19/33），其次为其他专科医师意见（6/33）、无凝血异常的出血（6/33）、MRI发现（2/33）、实验室数据（2/33）及新诊断ASD（1/33）。
3.4 血清抗坏血酸水平与营养评估
血清抗坏血酸水平范围为0.2–4.2 μg/mL，其中36例（77%）低于检测下限。营养评估显示多种维生素和微量元素缺乏常同时存在：25-羟基维生素D缺乏见于15/16例（94%），维生素A缺乏见于17/17例（100%），维生素B1缺乏见于13/16例（81%），维生素B12缺乏见于2/9例（22%），叶酸缺乏见于12/14例（86%），总肉碱缺乏见于2/5例（40%），锌缺乏见于17/17例（100%），铜缺乏见于1/5例（20%），硒缺乏见于8/11例（73%）。在有C反应蛋白（CRP）资料的亚组中，无论CRP水平如何（最高2.6 mg/dL），血清抗坏血酸均低于检测下限，提示显著低水平不能用急性期反应单独解释。
3.5 治疗与结局
患儿接受静脉或口服维生素C补充治疗，症状缓解的中位时间为76天（范围1–1101天）。4例（9%）出现后遗症，包括1例持续性步态障碍、1例膝内翻，以及2例因合并维生素A缺乏导致的角膜溃疡和弱视。无死亡病例。
四、讨论与结论
研究人员在讨论中指出，日本儿童坏血病的主要危险因素是严重选择性饮食，且多数患儿合并ASD。尽管坏血病常被视为罕见，本研究显示该病仍可发生于儿童，且部分患儿无基础疾病。值得注意的是，仅36%的患儿BMI-SDS低于-2.0，仅21%出现体重下降，提示选择性饮食导致的微量营养素缺乏可发生在热量摄入充足的儿童中。此外，多种维生素和微量元素缺乏常共存，管理不应仅限于补充维生素C，而应进行全面的营养评估。步态障碍是主要临床表现，诊断延迟中位时间为42天，30%患儿被误诊，38%接受了潜在有害的检查。识别选择性饮食常是正确诊断的关键线索，因此仔细的饮食评估十分重要。本研究的优势在于全国范围覆盖和相对较大的样本量；局限性包括回顾性设计导致的数据缺失和回忆偏倚、血清抗坏血酸检测的前分析条件难以标准化、以及可能低估真实发病率。
研究结论翻译：这项全国多中心观察性研究揭示，日本儿童中仍会发生坏血病。多数患儿患有ASD并存在严重选择性饮食，但无基础疾病的儿童也可发生坏血病。多种维生素和/或微量元素缺乏常同时存在，若未被识别，可能导致永久性后遗症。临床医生面对步态障碍患儿时，即使其不伴消瘦或体重下降，也应考虑坏血病的可能。由于坏血病患儿可能仅表现为步态障碍，建议对此类患者，尤其有选择性饮食史者，进行仔细的饮食评估。早期识别和治疗对于避免潜在有害检查和不可逆并发症至关重要。
