《Gut Microbes》：Gut microbiota: a novel key player in urinary stone formation – from oxalate metabolism to systemic regulation
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肾结石是一种全球范围内高发的疾病，其发病率不断上升，并与多种因素相关，包括肥胖和代谢综合征。传统研究主要聚焦于饮食营养和代谢异常，但近年来，肠道菌群逐渐被认为是结石形成中关键的新型调控因子。越来越多的横断面证据表明，肾结石患者与健康人群相比，其肠道菌群的组成和
肾结石是一种全球范围内高发的疾病，其发病率不断上升，并与多种因素相关，包括肥胖和代谢综合征。传统研究主要聚焦于饮食营养和代谢异常，但近年来，肠道菌群逐渐被认为是结石形成中关键的新型调控因子。越来越多的横断面证据表明，肾结石患者与健康人群相比，其肠道菌群的组成和功能往往发生改变。肠道菌群可能通过多种潜在机制影响肾结石形成风险，包括影响草酸盐代谢、钙磷吸收、短链脂肪酸和胆汁酸通路，以及调节全身性炎症和免疫状态。更重要的是，肠道菌群的这种“肠-肾轴”功能具有临床转化潜力，提示针对微生物群的靶向干预可能成为预防和治疗肾结石的新策略。本综述探讨了肠道菌群与肾结石之间的关联，讨论了临床证据、潜在机制和干预策略，同时分析了当前面临的挑战并展望了未来的研究方向。
**临床相关性证据**：多项临床研究表明，泌尿系结石患者肠道菌群的α多样性存在不同程度的改变。与健康对照相比，结石患者的物种丰富度通常降低，但各研究结果存在差异。例如，Ticinesi等人的研究发现结石组Chao1指数显著降低，而Shannon和Simpson指数无显著差异（引用省略）。Denburg等人在儿童钙草酸盐结石患者中也观察到肠道菌群α多样性显著降低，并伴随粪便代谢组异常。然而，部分小样本研究未检测到显著差异。相比之下，β多样性分析在不同研究中结果较为一致，几乎所有基于16S rRNA或宏基因组测序的人群研究均报告结石患者与健康对照之间肠道菌群整体结构存在显著分离。在差异菌群层面，多项研究发现肾结石患者肠道中拟杆菌属（Bacteroides）和埃希菌-志贺菌属（Escherichia–Shigella）等与炎症或菌群失调相关的菌群丰度相对升高，而健康对照中普雷沃菌属（Prevotella）和某些产短链脂肪酸菌群丰度更高。一项荟萃分析定量证实了这一关联。此外，炎症性肠病、短肠综合征和胃肠道术后等导致菌群失调和脂肪吸收不良的疾病中，患者肾结石（主要是草酸钙结石）风险显著升高，为菌群失调与结石风险增加提供了支持性证据。
**潜在多维机制**：
**草酸盐代谢与肠-肾草酸轴**：草酸盐代谢途径是研究最充分、证据最丰富的机制。肠道菌群可降解草酸盐，如产甲酸草酸杆菌（Oxalobacter formigenes）以草酸为碳源将其分解，乳杆菌和双歧杆菌也具有草酸盐降解能力，从而减少肠道草酸盐吸收。肠道上皮表达的草酸盐转运蛋白（如SLC26A6、SLC26A3）参与草酸盐的分泌或吸收。动物研究表明，这些转运蛋白的敲除会影响尿液草酸盐排泄和肾晶体沉积。微生物代谢产物如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐可通过调节草酸盐转运蛋白表达来降低肾草酸钙晶体和尿草酸盐水平。菌群失调导致草酸盐降解能力下降时，可能增加膳食草酸盐吸收，引起高草酸尿症，促进草酸钙结晶或结石形成。
**肠道菌群与微量元素吸收及排泄**：肠道菌群可能通过影响钙、磷、镁等离子的吸收和代谢参与结石形成。短链脂肪酸可增强远端结肠和直肠的钙吸收，进而可能影响尿钙排泄。经典肠源性高草酸尿机制中，脂肪吸收不良导致脂肪酸结合管腔钙，使游离钙减少，不能与草酸结合，从而增加可溶性草酸的肠道吸收，导致尿草酸排泄增加。健康的肠道菌群对维持尿液抑制因子也至关重要。肠道菌群产生的短链脂肪酸（如乙酸盐）可产生碱负荷，促进尿枸橼酸排泄；当产短链脂肪酸菌群减少时，机体可能偏向轻度酸负荷，尿枸橼酸降低，减弱对钙盐结晶的抑制作用。
**肠道屏障-免疫炎症反应**：菌群失调可削弱肠道黏膜屏障，导致内毒素易位和促炎细胞因子水平升高。遗传学孟德尔随机化研究发现，某些肠道菌群丰度的改变可能通过调节白细胞介素-18（IL-18）等促炎因子影响肾结石的发生。慢性炎症环境可改变肾微环境，促进晶体黏附于受损肾乳头。草酸钙晶体可激活NLRP3炎症小体，招募巨噬细胞，导致组织损伤和纤维化。动物实验表明，短链脂肪酸如丁酸盐和丙酸盐通过其受体GPR43增加抗炎表型巨噬细胞（CX3CR1?巨噬细胞），减少促炎中性粒细胞浸润，从而降低肾草酸钙晶体沉积。肠道细菌色氨酸代谢产物吲哚-3-乙酸（IAA）可通过激活芳香烃受体（AHR）抑制NF-κB介导的炎症通路，减轻草酸钙晶体诱导的氧化应激和炎症损伤。
**胆汁酸与嘌呤代谢**：肠道共生菌参与胆汁酸的肠肝循环和降解。回肠吸收不良或菌群失调导致结肠胆汁酸滞留时，可引起脂肪和钙结合，增加草酸盐吸收，诱发高草酸尿症。在嘌呤代谢中，肠道菌群参与尿酸降解，约三分之一尿酸由肠道细菌分解。菌群失调可能降低肠道尿酸排泄效率，促进尿酸潴留，增加尿酸结石风险。肠道细菌存在尿酸降解基因簇，可将尿酸代谢为黄嘌呤或短链脂肪酸。菌群失调可能通过这些途径间接影响草酸钙和尿酸结石的形成，但相关机制研究相对不足。
**靶向肠道菌群干预策略与临床应用**：
**益生菌和合生元**：益生菌治疗结石的疗效存在争议。早期开放性试验显示高剂量益生菌可降低24小时尿草酸盐，但随机双盲对照试验未观察到显著效果。多项阴性结果研究还发现，摄入的益生菌在多数受试者粪便中无法检出，提示定植失败可能是疗效不佳的原因。因此有学者提出联合菌群补充而非单一菌株补充的概念。新筛选的菌株如植物乳杆菌AR1089和副干酪乳杆菌LPN1在动物模型中显示了缓解草酸钙沉积和肾脏损伤的效果。合生元（益生菌加益生元）可促进菌群定植和功能恢复，在动物实验中显示出预防草酸钙结石的潜力。
**粪菌移植（FMT）**：动物模型提供了初步证据。将健康供体粪便菌群移植给无菌小鼠可减少钙和草酸排泄；将结石患者菌群移植给动物可诱导宿主出现高尿钙、高尿草酸等结石易感表型，并损害肠道屏障功能。相反，将健康人菌群移植给高草酸饮食大鼠可改善肾草酸钙沉积、修复肠道黏膜屏障、恢复有益菌属丰度。但粪菌移植的临床研究数据仍然缺乏。
**活体微生物疗法与工程菌策略**：产甲酸草酸杆菌（Oxalobacter formigenes）作为特异性利用草酸的肠道细菌，曾被尝试用于治疗原发性高草酸尿症。但临床试验未能达到主要疗效终点，可能受到定植持久性、制剂活力、菌株特异性、宿主疾病严重程度和抗生素暴露等因素影响。进一步分析表明，基线肠道草酸盐降解能力较低的患者在产甲酸草酸杆菌定植后尿草酸盐下降更明显，提示个体化选择可能提高疗效。另一种前沿策略是合成生物学改造工程菌，例如Synlogic公司的工程化大肠杆菌Nissle菌株（SYNB8802），在动物模型中显著降低尿草酸盐排泄，被认为是治疗肠源性高草酸尿症的有前景候选方案。
**当前挑战与未来研究方向**：现有证据大多来自横断面或相关性研究，难以确定因果关系。肠道菌群组成受饮食、代谢疾病、地理种族、药物暴露等多种混杂因素影响，抗生素和饮食干预也可能改变菌群。未来需要建立严格设计的前瞻性纵向队列，动态追踪菌群变化与结石发生或复发的时序关系，并通过动物模型和体外实验推进从“相关性”到“因果性”的机制研究。草酸盐代谢通路相对清楚，但菌群影响钙磷代谢、免疫炎症、晶体黏附生长的分子机制仍不明确。此外，菌群个体差异大，益生菌定植受原有群落稳态影响，粪菌移植涉及供体-受体匹配和移植后不确定性。未来可发展动态监测和反馈调节的精准干预、联合疗法和“生态位占据”策略。安全性方面，益生菌可能导致免疫功能低下者感染或传播耐药基因，粪菌移植存在病原传播风险，需要建立长期随访和监测体系。
**结论**：肠道菌群作为影响宿主代谢和免疫的关键因素，已被证明与肾结石的发生密切相关。结石患者普遍存在菌群失调，包括缺失草酸盐降解菌、短链脂肪酸产生减少以及潜在病原菌增殖。这些改变可能通过“肠-肾轴”在多个层面促进结石风险，但因果关系仍有待充分确立。调节肠道菌群正成为肾结石防治的新型治疗途径。尽管目前微生物群干预在临床上仍处于探索阶段，但对菌群-结石机制的深入理解有望开发更有效、更安全的微生物疗法，为结石诊疗开辟新篇章。
